《Nature》
阿尔茨海默病(AD)的发病率正在迅速上升。预计到2050年,老年痴呆症患者的全球人口将从目前的5700万增至1.53亿。随着全球人口老龄化而增长的其他神经退行性疾病（NDD）包括帕金森病和相关疾病，如路易体痴呆、额颞叶痴呆和相关病症，如进行性核上性麻痹和皮质基底变性，以及肌萎缩侧索硬化症（ALS），抗淀粉样蛋白单克隆抗体的批准代表了阿尔茨海默病治疗的重要进展，但适用于该疾病的早期形式，并且依赖于可用性有限的诊断和治疗技术。
AD的病理生理学中有许多非淀粉样蛋白过程，它们构成了新治疗发展的重要靶点。迫切需要开发新的疗法来预防或延缓AD/NDD的病理或症状的发作，减缓疾病的进展，或改善认知、行为、功能和其他神经异常。
科学家们描述了重新调整AD/NDD治疗方法的潜力，并指出了开发一种已批准药物的第二种用途的好处，该药物的药代动力学、安全毒性和制造方法都是已知的。他们注意到再利用药物在当前AD管道中的作用，并描述了识别候选再利用药物的新技术的出现，将其重新定位为发展战略的优势，以及与推进再利用药物相关的挑战，特别是如果药物是仿制药，后期试验的资金和赞助商有限。科学家们为重新利用所面临的挑战提出了可能的解决方案，并呼吁进行立法改革，以激励项目开发可重新利用的项目。
临床医生和病人观察
通过临床观察，大多数目前使用的转用药物都是偶然发现的，这可能继续是重新使用药物发现的初步信息来源。例如，参加ALS临床试验的人探讨了右美沙芬可能的改变疾病的效果，他们观察到右美沙芬减少了假巴的影响症状。然后再与重新指定用途的奎尼丁联合使用,建立一种新的联合药物，用于控制在ndds、多发性硬化症、脑血管疾病和创伤性脑功能紊乱中的假脑巴影响。
与AD相关的体外和体内非临床模型中的再定向药物的评估
作为一种药物开发战略，AD的一个优点是，人们可以避免在动物模型和人类第一阶段的研究中进行非临床评估，因为相关的疗效和毒性已被确定为最初的指示。然而,在某些情况下，通过计算策略或RDAR策略指定了一种改变用途的药物时，对该药物在动物模型或其他体内方法中的作用进行反向转化式审讯，可以获得额外的信心。方等人利用多组数据、人蛋白-蛋白中间体网络和GIS信息来识别AD的再利用剂，同样，在使用基于计算的药物流行病学数据表明西地那非与降低广告风险相关后，方和同事们应用人诱导多能干细胞(IPSC)衍生神经元，显示与AD病理生物学相关的磷酸盐-氧表达下降。
通过对转基因大鼠模型的反转译，研究人员发现，与未经处理的转基因对照相比，经过处理的动物的空间记忆缺陷较小，淀粉样菌斑和头丝的改变也较少。最后,接受fda认可的细胞蛋白盐盐的患者，在大规模的研究所观察到的AD发生率下降。
这些观察结果的支持者表明，沙氏盐显著改善了非淀粉体机制的小鼠模型中的认知障碍，包括减少了头乙酰化。萨尔萨拉特接受了放射性上脑瘫的阴性试验，也没有在其他国家发展战略中进行评估。
图1.重新设计的药物的临床发展途径,以及在必要时寻求的替代品,以确定重新设计的药物用于新的指示
促进非专利药物进入后期试验的战略
需要制定立法，为开发非专利药物提供奖励措施，作为对AD的市场化治疗。在美国和欧洲，法规和监管政策已导致针对罕见疾病的许多新药物疗法的发展，类似的立法战略,包括税收奖励和市场排他性,可能被用来提高人们对改变药物开发用途的兴趣，可以推动立法，鼓励开发用于严重疾病的转用的非专利药，因为对这些疾病没有足够的替代疗法，如AD/DDDS。
表3：推进通用制剂的财政、立法和科学战略
回收药物是药物发展生态系统的一个重要方面
大多数非专利药物的开发并不是在工业赞助的研究中发生的，而是依赖于非工业，主要是学术性的环境。学术医学中心(AMCS)是创新的引擎,能够生成新的数据和开发新的技术，可供生物制药业和学术企业开发新的疗法。认识到改变药物的用途和对药物的试验在药物开发生态系统中所发挥的许多作用的重要性，使药物的开发具有更大的意图。基础设施的创建和可持续性，劳动力的发展，临床结果的衡量创新，以及生物标记的发现，可以嵌入到试验项目的重新设计的代理。药物发展的生态系统，包括重新设计药物的试验，是纵向和全球的支持结构，产生的药物和创新，对推进迫切需要的治疗至关重要。
表4.被重新指定用途的药物的临床试验所支持的药物开发生态系统的各个方面
结论
再利用是一种有效的药物开发策略，可以比开发NME更快、成本更低地推进新疗法。新的计算策略、体外和体内实验研究、药物流行病学调查以及临床观察可用于生成候选人选择的数据。缺乏知识产权保护以及制药赞助商对开发通用再利用药物的兴趣有限，对将再利用药物推进到后期开发构成了重大挑战。需要科学、立法和监管策略来激励再利用药物的开发，并允许其进入第三阶段和可能的市场批准。
重新利用药物的试验是全球AD/NDD药物开发生态系统的重要组成部分。这些试验产生了新的结果、设计策略和生物标志物，同时推进了基础设施、教育和社区参与。需要更多的试验地点来加速药物开发，生态系统可以成为加强全球地点和地区之间合作的一种手段。全球试验网络可以加速阿尔茨海默病/新发性糖尿病的药物开发，改善全球老年人的生活。
参考资料：
[1] Cummings, J.L., Zhou, Y., Van Stone, A. et al. Drug repurposing for Alzheimer’s disease and other neurodegenerative disorders. Nat Commun 16, 1755 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-56690-4
[2] 百度百科、知云翻译、Nature期刊
2025-06-15
26页
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