套细胞淋巴瘤（MCL）是一种起源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤亚类，占所有非霍奇金淋巴瘤（NHL）的3%~10%，具有不可治愈、易复发和耐药等特点，且复发后患者预后常较差，治疗选择有限1。此外，由于MCL多发于老年患者，而此类患者常伴有多种基础疾病，这使得治疗方案的制定需更审慎权衡安全性与有效性。
嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞已在MCL中展现了良好的疗效与安全性，为复发/难治性（R/R）MCL患者提供了新的治疗选择，随着该疗法逐步应用于临床实践，其临床应用价值与个体化治疗策略备受关注。基于此，医脉通特邀广东省人民医院李文瑜教授，分享3例经瑞基奥仑赛治疗后获得完全缓解（CR）的病例，并深入探讨此类患者的临床治疗经验与心得体会。
男性，50岁
患者于2021-1出现无明显诱因咽痛，伴吞咽困难，CT提示舌根恶性肿瘤，伴左颈部淋巴结转移，行颈部淋巴结活检术，术后明确诊断为MCL II期 MIPI 4分。2021-3-23、2021-4-13予R-CHOP与R-DHAP交替治疗2周期，但患者每疗程化疗后均出现咽部肿物及左颈部淋巴结再次增大，2周期后疗效评估为疾病稳定（SD），于2021-5-8、21-5-28开始予二线治疗2周期GDP方案治疗，化疗后扁桃体及颈部肿物较前明显减小，但后期再次增大，完善CT检查，2周期疗效评估为SD，6-18予BTKi口服治疗，服用后病灶仍持续增大；
免疫组化示Ki-67（+，热点区约90%），经体格检查、病理学检查及骨髓检查后，诊断为MCL，伴高增殖指数；
患者入组JWCAR029研究，但拟采集单个核细胞当天出现肿瘤破溃出血，遂出组。对侵犯野行36Gy放疗，但右侧颈部新发淋巴结，再次入组；
2021-12-7采集单个核细胞；
2021-12-9予GDP桥接治疗，肿瘤仍持续增大；
2021-12-25至2021-12-27行清淋治疗；
2021-12-30回输CAR-T细胞；
疗效评估：回输后第30天、第90天，疗效评估均为部分缓解（PR），第180天达到CR，无进展生存（PFS）已达4年余；
不良反应：回输后第5天患者出现2级细胞因子释放综合征（CRS）和3级骨髓抑制，未发生免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），予加强补液、托珠单抗、依托考昔及对症支持治疗后好转，回输后第15天顺利出院。
男性，65岁
患者于2023-5-5因“发现尿蛋白及隐血2年余，再发尿血半月”入住外院，入院查体发现左侧腹股沟淋巴结肿大，大小约4×4cm，于2023-5-9行左侧腹股沟淋巴结切除活检，病理示MCL，入院查肌酐示771umol/L，遂于5-12开始予甲泼尼龙冲击3天，后给予甲泼尼龙片维持治疗，予行血浆置换2次，并于2023-5-18行利妥昔单抗治疗，于2023-5-20复查肾功能示肌酐245umol/L，后入本院治疗。
2020-12因“蛋白尿、血尿、下肢腹胀”于外院就诊，于2020-12-10行左肾穿刺活检，病理示II期膜性肾病。予激素治疗，于2020-12-16、2021-1-4予3次利妥昔单抗治疗。2021-12-29胸部CT示肺隐球菌感染，予停用激素及利妥昔单抗治疗；患者未再发作血尿、下肢浮肿等不适；
经体格检查、病理学检查、影像学检查、骨髓检查及生化检查等后，诊断为MCL III期 MIPI 4分
降肌酐治疗：
给予1周甲泼尼龙治疗，同时辅以水化、碱化尿液、利尿等治疗，肌酐水平从245.5umol/L降低至163.91umol/L，肌酐清除率：36.92ml/min；
抗肿瘤治疗：
2023-6-7至2023-11-16予6周期抗CD20单抗、BTKi靶向治疗，后续予BTKi维持治疗，疗效评估为CR；
2023-12-19突发左侧肢体偏瘫，头颅CT提示脑出血，停用BTKi；
2024-1-29，予抗CD20单抗联合来那度胺治疗，但患者出现周身皮疹；
由于患者拒绝化疗，于是采取CAR-T细胞治疗方案；
CAR-T细胞治疗：
2024-3-14采集单个核细胞；
2024-3-17行抗CD20单抗治疗；
2024-4-12起行FC方案化疗；
2024-4-16回输CAR-T细胞；
疗效评估：回输后第30、90、120、180天疗效评估均为CR，目前回输后1年，持续CR。
不良反应：回输后出现3级粒细胞缺乏合并发热、3级贫血、1级CRS、1级ICANS，予地塞米松治疗，回输后第21天好转出院，出院后出现胃肠道不适、周身乏力，予甲泼尼龙口服，1个月后停用。
男性，58岁
患者于2015年因肠梗阻就诊于外院，行腹腔镜下小肠部分切除术，术后病理提示MCL，行CHOP方案治疗，后行中药及来那度胺治疗。2021-12出现左眼视物模糊，眼球突出，考虑肿瘤复发，行CHOP方案治疗，2022-1起口服伊布替尼治疗。2024-10考虑复发，予奥布替尼治疗，2024-12疾病进一步进展，拟行CAR-T细胞治疗，遂入院治疗。
骨髓检查：送检骨髓可见6个完整的骨髓腔，骨髓增生较低下，髓腔内几乎均为弥漫增生的淋巴样细胞，造血细胞约占骨髓腔面积的20%；增生的淋巴样细胞体积小至中等大，胞浆少量，核圆形或略不规则，核仁不明显，弥漫分布。肿瘤细胞约占髓腔有核细胞的80%。特殊染色结果：Ag（WHO MF分级：1级），Fe（-）。
血常规：WBC：16.04×109/L；HGB：85g/L；PLT：118×109/L；中性粒细胞计数：1.54×109/L；
经体格检查、影像学检查、骨髓检查及生化检查等后，诊断为MCL IV期 MIPI 6分
2024-12-17予1疗程R-DHAP以降低肿瘤负荷，治疗后复测血常规：WBC：7.41×109/L；HGB：91g/L；PLT：42×109/L；中性粒细胞计数：3.16×109/L；淋巴细胞计数：2.85×109/L；
2025-1-7采集单个核细胞；
2025-1-13起予R-BAC方案进行桥接治疗；骨髓检查：镜下所见：送检骨髓可见7个完整的骨髓腔，骨髓增生较活跃，造血细胞约占骨髓腔面积的80%；腔内可见多灶淋巴细胞聚集，细胞体积小至中等大，胞浆少量，核略不规则，核仁不明显；特殊染色结果：Ag（WHO MF分级：0级），Fe（2+）；上述结果提示肿瘤负荷明显降低；
2025-2-16行FC清淋化疗；
2025-2-21行CD19 CAR-T细胞回输；
疗效评估：骨髓检查：送检骨髓增生较活跃，造血细胞约占骨髓腔面积的70%；粒红比例大致正常，均以中晚幼阶段细胞为主；巨核细胞数量和形态未见明显异常。未见明显异常的淋巴细胞聚集灶。特殊染色结果：Ag（WHO MF分级：1级），Fe（4+）；疗效评估为CR；
不良反应：回输后出现4级粒细胞缺乏合并发热、4级贫血、2级CRS、1级ICANS，予支持治疗，骨髓抑制于回输后1.5个月恢复；回输后2个月出现带状疱疹，予丙种球蛋白提高免疫力及抗病毒治疗。
*R-CHOP：利妥昔单抗、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松；R-DHAP：利妥昔单抗、地塞米松、多柔比星、阿糖胞苷、顺铂；FC：氟达拉滨、环磷酰胺；R-BAC：利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷；GDP：吉西他滨、地塞米松、顺铂；
李文瑜教授
MCL是一类相对少见的淋巴瘤类型，在NHL中约占5%。然而，该疾病极为凶险，严重威胁患者生命。BTKi的应用，改善了R/R MCL患者的生存，但其目前仍无法实现对患者的根治。当患者对BTKi产生耐药后，其中位总生存期（OS）仅为6-8个月2。在此情况下，无论是常规的化疗、靶向治疗，还是其他各类治疗手段，患者的生存期均有限，因此亟需新的治疗方法。随着淋巴瘤治疗的不断进步，《中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤诊疗指南2025》指出3，对于接受过共价BTKi治疗后出现疾病进展的患者，CAR-T细胞治疗是一种可行的选择。其中瑞基奥仑赛凭借临床研究的良好结果，经国家药品监督管理局的批准，用于MCL的治疗。瑞基奥仑赛的II期临床研究数据表明，瑞基奥仑赛在MCL患者中展现出了良好的疗效。R/R MCL患者接受治疗后，最佳总缓解率（ORR）和CR率分别为81.36%和67.8%；同时，瑞基奥仑赛的安全性良好，≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性发生率低，均为6.8%4。
从临床指南以及相关临床数据综合来看，瑞基奥仑赛为R/R MCL患者提供了一种有效的治疗方案。此外，本中心也参与了瑞基奥仑赛的临床研究，观察到了患者的长期生存情况，这也进一步增强了中心对于瑞基奥仑赛治疗R/R MCL的经验和信心。
李文瑜教授
对于老年且合并肾功能不全的MCL患者，许多靶向药物和化疗方案的应用往往受到限制。这类患者常需合并使用治疗肾病的药物，进一步增加了治疗的复杂性和用药风险。值得关注的是，CAR-T细胞治疗在先前存在肾损伤的患者中不影响疗效并兼顾安全性。研究表明，对一组包括有肾脏功能障碍的NHL患者进行的分析表明，基线时的慢性肾脏病（CKD）或急性肾损伤（AKI）对治疗后的OS和PFS没有影响；另有研究提示在合并CKD的CAR-T细胞治疗患者中，尽管CRS与ICANS的发生率较未合并患者略高，但二者间差异无统计学意义5。因此，对于第二例BTKi治疗失败且存在肾功能不全的患者，CAR-T细胞治疗从安全性和治疗效果层面综合考量，均为当前更佳的治疗选择。
李文瑜教授
第三例是一位MCL且生存期已达10年以上的患者。该患者此前已接受过化疗、靶向治疗等后疾病仍进展。目前，该患者存在腹腔、肠道大肿块，且淋巴瘤侵犯骨髓，外周血中存在大量淋巴瘤细胞。对于此类情况的患者，若直接进行CAR-T细胞治疗，不仅会影响疗效，而且不良事件（AEs）的发生风险增高。这是因为MCL患者的细胞表面CD19的表达较高，因此使用靶向CD19的CAR-T细胞治疗时，CRS和ICANS的发生概率可能高于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者。
针对这一情况，为提高疗效并降低AEs，需从多维度进行考量。鉴于该患者外周血中大量的淋巴瘤细胞会对CAR-T细胞质量产生影响，所以在第一个疗程中采取了该患者曾用过的阿糖胞苷方案以降低肿瘤负荷。经过此方案治疗后，外周血中的淋巴瘤细胞数量大幅降低，腹腔大肿块以及腹膜后的肿块也明显缩小。在肿瘤负荷显著下降、外周血淋巴瘤细胞减少的情况下进行单个核细胞采集，能够获得质量更好的细胞。并且，由于肿瘤负荷下降，CRS和ICANS的发生风险也明显降低。而后再实施CAR-T细胞治疗，在治疗后一个月的疗效评价中，患者达到了CR，同时未出现严重的CRS和ICANS。
李文瑜教授
上述三例患者均为R/R MCL，在BTKi治疗失败后，CAR-T细胞治疗是当前更佳的治疗选择。临床实践及研究提示，对于此类患者，尽早启动CAR-T细胞治疗可显著改善疗效，并降低AEs发生率，体现了早期干预的重要性。值得关注的是，现有数据显示，R/R MCL患者接受BTKi治疗的中位PFS不足2年6。基于此，临床提出新的治疗策略探讨：是否可将CAR-T细胞治疗前移至BTKi使用前？国外研究数据表明，未经BTKi治疗的患者接受CAR-T细胞治疗后，疗效优于BTKi治疗失败后的患者7-8。这一结果引发了关于CAR-T细胞治疗线序前移的思考，即是否可将其应用于二线治疗，使患者更早获益。
此外，参照DLBCL的治疗模式，对于极高危的MCL患者，或可考虑在一线治疗后采用CAR-T细胞治疗作为巩固维持方案。若CAR-T细胞治疗得以早期应用，或可实现MCL治愈的可能性。然而，上述治疗策略的优化及治疗线序的调整，仍需通过更多高质量的临床试验进行验证，以明确CAR-T治疗在MCL全程管理中的最佳应用时机与模式，实现患者更佳生存获益。
患者于2020年6月确诊MCL，先后辗转当地医院及广东省人民医院治疗。经多次化疗、靶向治疗后，病情仍复发，并于2024年病情加重。经医生对于各类药物方案的介绍，患者了解并选择了CAR-T细胞治疗。回输后无明显不适。目前患者已实现缓解近7个月，身体恢复佳，生活状态良好。患者认为CAR-T细胞治疗效果显著，并对医院医护团队，尤其李主任等的悉心照料表示衷心感谢。
李文瑜 教授
广东省人民医院
医学博士，主任医师，硕士生导师
广东省人民医院肿瘤医院淋巴瘤科行政主任
广东省女医师协会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省基层医药学会淋巴瘤专业委员会主任委员
广东省女医师协会血液学专业委员会副主任委员
广东省医学会肿瘤内科分会副主任委员
广州市血液肿瘤专业委员会副主任委员
广州市抗癌协会淋巴瘤专业委员会常务委员
参考文献：
1.王晓晖,等. 肿瘤药学,2024,14(01):1-8+143.
2.Eyre TA, et al. Blood. 2022;139(5):666-677.
3.中国临床肿瘤学会(CSCO)淋巴瘤诊疗指南 2025.
4.瑞基奥仑赛注射液说明书.
5.Sadowski K, et al. Transplant Cell Ther. Published online March 17, 2025.
6.Wang ML, et al. N Engl J Med 2013;369(6):507–16.
7.M.L. Wang, et al. The 47th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS19-4.2.
8.M.L. Wang, et al. The 47th Annual Meeting of the EBMT. Abstract OS3-3.
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2025-06-15
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