黑色素瘤相关抗原A4（Melanoma-Associated Antigen 4, MAGE-A4）是一种癌-睾丸抗原（Cancer Testis Antigen, CTA)，属于MAGE-蛋白家族。该家族蛋白可通过增强TRIM28/KAP1的泛素连接酶活性抑制P53，从而参与细胞生长、细胞周期和细胞凋亡的调控。其在多种肿瘤组织中高表达（如食管癌、头颈癌、肺癌、膀胱癌、黑色素瘤、乳腺癌、结直肠癌和胃癌等），而在除睾丸和胎盘外的正常组织中低表达，并具有免疫原性，这使其可以作为T细胞治疗的完美靶点。

MAGE-A4在不同瘤种中的表达

MAGE-A4在多种实体瘤中均可见表达。一项在北美及欧洲31家研究中心开展的研究，对不同人种HLA+患者（含亚洲人群）MAGE-A4表达进行了分析，结果显示MAGE-A4蛋白表达阳性率在滑膜肉瘤中最高（70%, 140/201），另外所有研究的瘤种均有MAGE-A4表达，包括：黏液样/圆细胞脂肪肉瘤（MRCLS）（40%, 27/67）、尿路上皮癌（32%, 30/93）、食管胃交界处癌（EGJ）（26%, 24/93）、卵巢癌（24%, 54/226）、头颈部癌（22%, 43/200）、食管癌（21%, 21/100）、黑色素瘤（16%, 39/243）、非小细胞肺癌（NSCLC）（14%, 63/457）和胃癌（9%, 6/70）。

Afamitresgene autoeucel (Afami-cel，上市名称为Tecelra）， 是FDA批准的首个用于治疗实体肿瘤的MAGE-A4 TCR-T细胞疗法。2024年8月2日，FDA根据SPEARHEAD-1研究批准了Afami-cel用于MAGE-A4表达及HLA-A2相应位点阳性，既往接受化疗的不可切除或转移性滑膜肉瘤患者。该研究共纳入52例受试者，在清淋化疗后接受了1.0×10⁹-10.0×10⁹的Afami-cel治疗。其中滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma, SS）的受试者44例，黏液样/圆细胞脂肪肉瘤 (Myxoid round cell liposarcoma)8例。结果显示，滑膜肉瘤患者的客观缓解率（ORR）为39%(95%CI, 24%-55%)，中位无进展生存期（mPFS）为3.8（95%CI, 2.8-6.4）个月，中位总生存期（mOS）未达到（15.4-NE）。Afami-cel的I期研究(NCT03132922)也可观测到在其他瘤种中MAGE-A4 TCR-T治疗可能的抗肿瘤活性。例如，在入组的2例非小细胞肺癌及3例头颈肿瘤中分别观测到1例部分缓解（Partial Response, PR）患者。

虽然Afami-cel含有CD4+和CD8+ T细胞，但传统上，CD4+T细胞对MHC i类限制性靶标（如MAGE-A4）的细胞毒功能有限。Uzatresgene autoeucel（uza-cel, AD-A2M4CD8）通过在CD4+T细胞上增加工程化的CD8α共受体表达，增强了CD4+ T细胞的能力从而增强抗肿瘤免疫反应，这可能会一定程度上提升该治疗的临床活性。

SURPASS研究是一项Uza-cel的1期临床研究，探索Uza-cel联合或不联合Nivolumab在晚期实体瘤中的安全性和抗肿瘤活性。研究纳入了56例晚期实体瘤患者，46例接受了uza-cel单药治疗，10例患者接受了uza-cel联合纳武利尤单抗治疗。结果显示，单药治疗组的ORR为34.8%（21.4%-50.3%），联合组为10%（0.3%-44.5%），两组的中位缓解持续时间分别为21周（95% CI: 12-38）和30周（仅1例）。针对不同瘤种患者缓解率的分析显示，卵巢癌（40%, 95%CI 16.3-67.7%）、头颈癌（75%, 95%CI, 19.4%-99.4%）和尿路上皮癌（57.1%, 95%CI 18.4%-90.1%）ORR较高，另外在食管-胃结合部肿瘤和滑膜肉瘤中也观测到了缓解。

SURPASS研究不同瘤种的缓解率

一项Uza-cel针对头颈癌和尿路上皮癌的关键2期试验（NCT05601752）正在进行中，预计到2025年将有数据公布。

2022年，2SeventyBio与JW Therapeutics宣布战略联盟，建立面向中国大陆、香港和澳门的细胞治疗转化和临床开发平台。此次合作旨在利用JW Therapeutics对中国未满足医疗需求和监管事务的理解，加速应用MAGE-A4 TCR.CTBR12策略的TCR-T细胞的开发。2024年Regeneron完成对2SeventyBio的并购整合，继续对该产品进行开发。

CTBR12翻转受体保留了TGF-β结合的细胞外结构域，但用促炎信号结构域（如CD28或细胞因子受体相关结构域，特别是IL-2/IL-15受体部分）取代了TGF-β受体的细胞内信号结构域。这一重组指导信号通路启动免疫激活信号，而不是通常由TGF-β参与的免疫抑制性smad依赖或非smad依赖通路。采用CTBR12技术，MAGE-A4 TCR.CTBR12策略积极地将TGF-β的抑制影响转化为工程T细胞的激活信号。临床前模型表明，CTBR12的共表达显著增强了T细胞中的抗原依赖性反应，同时保持了良好的安全性。这种调整使治疗能够解决有效免疫治疗的主要障碍，克服Tecelra无法规避的TGF-β驱动的肿瘤微环境的抑制。JWTCR001独特的CTBR12翻转受体，能够将TGF-β信号转化为刺激信号，可以作为一种新的改进，解决重度治疗的广谱实体肿瘤的治疗挑战。临床前研究表明，这种工程TCR在体内的效力至少是Tecelra TCR的五倍。使用黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）肿瘤模型进行肿瘤消除的测试，MAGE-A4 TCR.CTBR12策略已经显示出增强肿瘤细胞裂解，这有望转化为改善的临床结果。

MARVEL是一项应用JWTCR001在晚期实体瘤中开放性的I期首次人体研究，计划最多纳入20例受试者。主要目的是探索在实体瘤中的安全性和耐受性，以及II期推荐剂量（RP2D）。目前，该临床研究正在中国招募中。

1.    自愿签署预筛知情同意书。

2.    年龄18岁至75岁（含），男女不限。

3.    经病理组织学确诊的实体肿瘤，包括食管鳞癌（含胃-食管交界部鳞癌）、滑膜肉瘤、卵巢癌、鳞状非小细胞肺癌。

4.    外周血HLA分型检测提示，至少匹配下列一个位点：HLA-A*02:01、HLA-A*02:02、HLA-A*02:04、HLA-A*02:05、HLA-A*02:06、HLA-A*02:08。

5.   新鲜肿瘤组织样本或FFPE标本（预筛选前3年内取样）经免疫组织化学（IHC）检测MAGE-A4表达强度呈++或+++。