随着临床对高剂量生物大分子药物需求攀升，透明质酸酶复方制剂凭借其突破传统给药体积限制的优势，成为行业焦点。这类创新制剂通过重组人透明质酸酶与活性成分的协同作用，在实现高浓度给药的同时确保蛋白稳定性与工艺可行性，已推动多款产品成功上市。然而，其开发仍面临高浓度蛋白制备、多组分稳定性控制及复杂表征分析三重技术壁垒。
夏尔巴生物依托多维技术平台构建起了一套系统性解决方案：基于高浓度制剂开发经验攻克蛋白聚集难题，借助单/双抗及融合蛋白开发实力实现多组分协同优化，创新建立涵盖物化特性、降解路径的全方位分析体系。通过整合处方工艺开发、质量研究及GMP生产等关键环节，形成从早期研究到申报放行的全链条服务能力，通过模块化开发策略助力合作伙伴显著提升研发效率，为创新药物产业化提供可落地的技术路径。
透明质酸酶复方制剂是指重组人透明质酸酶（Hyaluronidase，HAase）与其他活性组分组成的复方药物。传统皮下最大给药体积约为2mL，由于体积的限制使得生物大分子对高浓度的需求越来越高。而高浓度对分子本身的要求非常高，其伴随的高粘度、容易聚集等问题也是制剂开发过程中的重大挑战。透明质酸酶复方制剂的出现能很好地平衡上述问题，在满足临床高剂量需求的同时，保证了蛋白的稳定性，提高了在工艺和生产上的可实现性。如表1所示，近年来已有多个透明质酸酶复方制剂获批。
注：rHuPH20：recombinant human hyaluronidase PH20。MS：多发性硬化; CLL：慢性淋巴细胞性白血病；NHL：非霍奇金淋巴瘤；gMG：全身型重症肌无力；CIDP：慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病。
表1. 已上市抗体大体积皮下制剂
透明质酸酶（Hyaluronidase，HAase）也称玻璃酸酶，是催化玻尿酸（Hyaluronic acid，HA）降解的酶家族；HAase催化HA（细胞外基质的一种成分）的水解，使HA的粘度降低，从而增加组织通透性，具体如图1所示。透明质酸酶的半衰期短，其在皮下空间中的作用是局部和短暂的，透明质酸可在24-48小时内完全再生，在动物或人类皮肤活检中未观察到相关组织学改变或炎症变化，因此透明质酸酶的安全性相对比较高。图 1. 透明质酸酶作用机制。（A）HAase特异性降解β-1-4糖苷键。1（B）左边为正常皮下注射，右边为透明质酸酶复方制剂皮下注射示意图。2
透明质酸酶复方制剂的开发面临三个主要挑战：一是蛋白分子需要具有较高的浓度50-150mg/mL，根据成药性研究结果、临床剂量需求和给药体积初步选定合适的制剂蛋白浓度，支持产品长期稳定性；二是各活性组分的长期稳定性，透明质酸酶复方制剂中可含有一种或多种活性组分比如两个抗体等，因此不仅需要保证药物活性组分的稳定性还需要保证透明质酸酶在长期存储和使用期间的活性。此外，不同分子类型、性质差异较大的分子组合类型，对复方制剂处方开发的挑战更大；三是需要对多组分进行分析检测，能够开发出区分多组分的分析方法，对多个活性组分进行有效的质量分析与控制。针对透明质酸酶复方制剂开发的挑战，夏尔巴生物搭建了多维度平台体系支持透明质酸酶复方制剂开发平台，包含制剂处方和工艺开发、分析检测、生产放行、申报等。夏尔巴生物高浓度制剂开发平台，拥有多个高浓度制剂开发经验（夏尔巴成功交付了19个高浓度制剂项目，浓度在100mg/mL-200mg/mL之间），可支持透明质酸酶复方制剂的开发，为透明质酸酶复方制剂的开发提供了先决条件；夏尔巴生物具有丰富的分子类型的制剂开发与分析能力，如单特异性抗体、双特异性抗体、融合蛋白、纳米抗体、IgM、多肽、ADC等。同时具有丰富的复方制剂开发经验，如抗体-抗体、抗体-多肽、多肽-多肽、抗体-透明质酸酶等不同类型的复方交付制剂，能够助力客户开发成功的复方制剂；基于丰富的分子类型和复方组合开发经验，夏尔巴拥有高效的分析方法开发和解决问题的能力，面对复杂的制剂组分和分子类型，能够快速建立检测方法，针对性的解决问题，目前已建立透明质酸酶活性的检测方法。透明质酸酶复方制剂的开发包括成药性研究、缓冲液筛选、辅料筛选、处方确认、工艺参数研究等，除透明质酸酶以外，活性组分可以是一种或者多种，常规制剂产品给药体积范围在3-25ml，分子浓度在50-150 mg/ml。目前夏尔巴交付的复方制剂项目中，有1个在临床阶段，4个完成了早期处方和工艺开发。多种分子类型的组合可以给客户提供全方面的服务和多样性的选择，并在一定程度上提高产品开发的成功率，降低给药难度，提高用药的可实现性。夏尔巴有着丰富的制剂开发和分析方法开发专业团队，团队拥有多年海内外头部医药、CDMO的工作经验，能够助力客户筛选出满足其质量要求的稳健处方，并提供快速有效的分析检测支持，保证项目如期保质保量的交付。夏尔巴生物同时具有稳定的透明质酸酶来源、专业的开发团队以及丰富IND/NDA申报经验的注册团队，全方位助力客户完成项目的开发和申报。1 ENHANZE® Drug Delivery Technology, Advancing Subcutaneous Drug Delivery using Recombinant Human Hyaluronidase PH20 (2022) 282 Clinical journal of oncology nursing, Subcutaneous administration (2021) 25:6, 663-671
夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了50多个项目的申报注册以及15个产品的国内外上市，满足了350多万病人的用药需求。目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。同时，夏尔巴生物在杭州基地已建成80,000L产能，另有92,000L产能正在二期规划中。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。“利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。
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2025-06-15
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