作为药品全生命周期中的一个重要环节，技术转移直接决定了药品研发成果向商业化落地的转化效率及全周期管理效能。而在生物药领域，大分子的结构复杂性、修饰类型和变异体多样化、生物活性对空间结构依赖性强等一系列特点，使技术转移成为横亘在药品成功上市面前的一大瓶颈。
如何确保产品质量可比以及工艺性能可比是技术转移成功的关键。夏尔巴生物建立起了成熟完善的技术转移平台，并积累了大量的技术转移经验，涵盖早期临床阶段、晚期临床、商业化以及上市后变更阶段，已成功将6个生物药推向商业化，并且成功完成了11次上市后变更的技术转移，甚至开创先河的完成了三个上市后细胞株变更的技术转移。
技术转移包括生产工艺转移、分析方法转移以及包装工艺转移等。技术转移可以转移整个生产工艺或整套分析方法，为了增加生产的灵活性和产能，也可以只转移部分生产工艺步骤，例如灌装、包装或特定中间体的生产。针对部分生产工艺步骤的技术转移，需要有中间体稳定性数据、中间体的运输验证等数据的支持。技术转移主要分为两大类型：公司内部的转移和公司间的转移。公司内部的技术转移包括从研发转移至生产，从中试车间转移至生产车间，或从商业化工厂1转移至商业化工厂2。公司间跨管理体系的技术转移包括从MAH转移至CDMO或合作方，以及从CDMO或合作方转移至MAH，如下图1所示。一个项目的技术转移过程会遇到各种各样的挑战，根据夏尔巴丰富的技术转移项目实战经验，技术转移的主要挑战点总结如下：
1) 确保工艺表现（例如表达量和收率等）与转移前的工艺表现相当；
2) 确保中间体质量与转移前的中间体质量可比；
3) 确保产品质量符合可比性标准，与转移前产品质量可比；确保累计一定的批次后，生产工艺是稳健的，可重复的。
面对上述复杂的技术转移挑战点，如何应对呢？有哪些关键点？本文将从如下几个方面进行阐述。一个典型的技术转移项目团队，通常如下图2所示，包括多学科的技术转移项目小组及项目委员会。通常技术转移转出方（Sending unit）和接收方（Receiving unit）双方都要有经过良好培训的多学科小组的参与，但对于新兴的Biotech创业公司，可能CMC仅有有限的人员，这种情况的技术转移也是可以进行的。但是接收方（RU）必须要有一个经验丰富且强大的技术转移团队，通常包括工艺开发、MST、生产、工程、QA、QC、EHS、RA、PM、财务和法务等。技术转移过程包括计划、启动、准备、执行、完成和交付。每个阶段需要准备和输出的文件如图3所示，针对不同阶段的产品输出的文件会有所差异，主要分为IND阶段、早期临床阶段、关键临床至商业化阶段。例如转移至CDMO做关键临床批的技术转移，需要转出方SU提供如下图4所示文件，包括分析方法方面、工艺方面的文件，转入方RU基于此准备如下图4所示文件，同样也包括分析方面和工艺方面的文件。生产结束后，RU对技术转移进行总结，汇总生产工艺数据、中间体和产品质量数据以及可比性研究数据，根据这些数据结论分析技术转移是否成功，并输出如下交付文件，如可比性研究报告、技术转移报告和清洁确认报告等。技术转移差距分析包括对转出方和接收方的人员、设备、物料、环境、方法和工艺等差距分析（如下图5所示），是整个技术转移的根基，差距分析的风险评估是否全面有效决定了技术转移成功与否。差距分析的风险评估需要参考ICH Q8, Q9，Q10和Q11，运用FEMA、Fault tree analysis等风险评估管理工具对差异进行风险评估，针对识别到的中高风险需要制定缓解措施来降低风险，例如做一些小试实验研究等来降低风险。- 设备方面：如图5所示，需要针对转出方和接收方的设备厂家、型号，控制能力和精度、验证范围、设备构造和尺寸等方面进行风险评估。如生物反应器需根据设备构造尺寸（桨叶直径、功率准数）等进行换算确保单位体积搅拌功率是一致的， 即使同等规模的反应器，如厂家不同也需要进行换算以确保单位体积搅拌功率是一致的。
- 物料方面：需要对SU和RU双方的物料厂家、货号、规格、产地、质量标准、药典符合性声明、CMA（Critical material attributes）、相容性研究、区域监管要求、EHS及供应链情况等进行风险评估。
- 工艺方面：需要从工艺控制策略，工艺参数的分类及范围、历史偏差和变更、历史数据等方面进行风险评估。
- 环境方面：需要从SU和RU双方的GMP洁净级别、温度、光照等方面做风险评估分析。分析方法：也同样需要从SU和RU双方的人员、检测设备及仪器、检测试剂、环境、样品制备及储存过程、历史数据等方面进行风险评估。
SU和RU双方建立不同层级，不同讨论内容和范围的交流机制，以确保技术转移交流的准确性、及时性、专业性和效率。通常技术转移会伴随场地变更、规模放大和设备差异等变更时，技术转移就会变得非常复杂，难度很高，夏尔巴生物成功助力客户完成6个商业化产品的技术转移，含多种巨大挑战性的场景，从一次性生产车间转移至不锈钢生产车间、规模从1000L放大至3000L、设备由一次性设备系统变更为不锈钢系统等等，此类项目的变更等级均属于重大变更。如下图6结果显示，转移至不锈钢生产系统后产品质量与一次性系统的质量指标均可比，包括糖基化异质性、纯度（SEC-HPLC、nr-CE SDS和r-CE SDS）、电荷异质性（酸峰、主峰和碱峰）、生物学活性等，证明技术转移成功。图6 某商业化产品从1000L一次性车间转移至3000L不锈钢车间的产品质量等效性检验图通过构建"方法论+专业团队+经验库"三维赋能体系，夏尔巴不仅助力客户突破技术转移的瓶颈，更在药品上市进程中将质量风险转化为竞争优势，助力客户实现降本增效、大幅助力客户提升在市场中的竞争力，并重新定义生物药商业化的黄金标准。1)WHO Technical Report Series, No. 961, Annex 7: Guidelines on Transfer of Technology in Pharmaceutical Manufacturing; World Health Organization: 2011.www.who.int/docs/default-source/medicines/norms-and-standards/guidelines/production/trs961-annex7-transfer-technology-pharmaceutical-manufacturing.pdf?sfvrsn=2e302838_0.2)Technical Report No.65: Technology Transfer; Parenteral Drug Association:2022.www.pda.org/bookstore.Good Practice Guide: Technology Transfer 3rd Edition; International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE): 2018. ispe.org/publications/guidance-documents/good-practice-guide-technology-transfer-3rd-edition.夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了50多个项目的申报注册以及14个产品的国内外上市，满足了350多万病人的用药需求。目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。同时，夏尔巴生物在杭州基地已建成80,000L产能，另有92,000L产能正在二期规划中。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。“利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。
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2025-06-15
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