6月19日，磷霉素氨丁三醇颗粒又又又被驳回了，距离上一次一天被驳回4家之后，又增加一家驳回。

加上最新驳回的苏州二叶制药，磷霉素氨丁三醇颗粒已经有5家企业以化药4类申报未获批准。

该品种目前还没有企业通过一致性评价。

图：磷霉素氨丁三醇颗粒驳回记录，图源：tyc7111cc太阳成集团

这5家企业申报都是无BE登记信息，都进入发补阶段，发补阶段仅仅涉及药学的审评后被拒批。

一、市场增长迅速

磷霉素氨丁三醇颗粒原研持证商Zambon，2004年进口中国，国内目前仅有原研药上市，用于治疗尿路感染。

原本该品种销量非常差，在2018年纳入国家医保后，增速惊人，2023年到了五千多万，市场由原研独占。

市场逐年上涨，自然会被仿制企业盯上，2023年起开始有企业仿制，但已经连续被驳回5家，成都倍特、国药致君统统折戟。

其中4家还是在同一天被驳回，提交上市时间不同，驳回日期同一个，特别是2022年就提交的国药致君，等了两年，最终还是被驳回。

磷霉素氨丁三醇颗粒有参比，原研国内上市，仿制这个产品还这么难？

选错参比？

具体为什么驳回，有一个企业公布过原因，只是理由非常让人费解。

国药致君于2022年11月向国家药品监督管理局递交磷霉素氨丁三醇颗粒的上市申请并予以受理，本次不予批准的原因是：本品剂型与参比制剂不一致。

国药致君是未进行BE试验申报上市，不清楚选了哪个参比。

但剂型怎么可能不一致？

磷霉素氨丁三醇颗粒参比就一种，分别在国内、美国、欧盟上市。

难道国家致君选错参比了？

那么来看一下，磷霉素氨丁三醇还有哪个剂型？

磷霉素氨丁三醇散，一个无参比过评的产品。

散剂共有三家企业无参比过评，分别是东北制药、山西仟源、湖南华纳大药厂。

这三家企业在无参比制剂还能批的时间段，用了自家备案的产品通过了一致性评价。

虽然无参比制剂现今已过评无望，但当时能无参比过评属于实力强劲企业了，历程详见无参比制剂，还有路可走么？

难道国药致君用了磷霉素氨丁三醇散来作为参比制剂？

是否豁免BE？

其他几家企业未公布驳回原因，选错参比可能性太小，那么就需考虑磷霉素氨丁三醇颗粒是否真能豁免BE。

品种为固体颗粒制剂，正常情况需要BE试验，除非基于某些法规（如ICHM9）豁免BE。

据公众号法规注册小屋分析：查询该品种BCS分类信息，虽未查到明确BCS分类，但文献信息显示本品在水中极易溶解，渗透性为中等。说明该品种BCS分类可属于III类（高溶解性、低渗透性）。

对于此类品种，可依据ICHM9《基于生物药剂学分类系统的生物等效性试验豁免》进行BE豁免，如果属于BCS III类，企业除了需要证明高溶解性外，还需要满足以下要求：

1、表现出非常快速（≤15 分钟内平均溶出百分比≥85%）的体外溶出特征。

2、所有辅料应种类相同且用量相似，可能影响吸收的辅料应种类相同且用量相似，即在参比制剂辅料用量的±10%范围内，并且这些辅料的累计差异应在±10%范围内。

那么也就是说磷霉素氨丁三醇颗粒到底能不能豁免BE还需看CDE评审，看似简明的法规条款，在处方与工艺选择层面却暗藏重重挑战。

江苏联环基于这种考量就进行了BE试验，是唯一一家完成磷霉素氨丁三醇颗粒BE试验的公司。

江苏联环完成了该品种BE试验，却未提交上市申请。

目前该品种仍有6家企业在走审批流程，依旧全部未进行BE试验，值得注意的是国药致君也重新提交了上市申请，再经历了一次失败后，仍旧选择无BE试验提报，或许驳回跟是否BE试验无关联？

图：磷霉素氨丁三醇颗粒提交上市申请企业，图源：tyc7111cc太阳成集团

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