在医药研发领域，每一次重大的政策变革，都预示着行业格局的重塑与涌现的新机遇。而今年4月以来，FDA一系列频繁的调整动作无疑加速了变革的进程。

在调整中，FDA声称将逐步淘汰在单克隆抗体（mAbs）及其他药物研发中对动物实验的强制性要求，转而采用一系列更有效、更具人体相关性的新方法（New Approach Methodologies, NAMs）。其中明确指出在基于人工智能（AI）的毒性计算模型、基于细胞系和类器官的实验室毒性测试等方面进行应用。对此我们采访了两位前FDA高级审评官，埃格林医药的董事长杜涛博士和首席医学官李长青博士，解读这些国际监管新动态及其潜在影响。

转变并不是突然发生的。早在2022年，美国参议院就通过了一项与医药工业相关的重要法案，《FDA现代化法案2.0》。该法案意在取消对新药研发中进行动物实验和取消生物仿制药的动物实验的强制性要求，今年为了敦促FDA行动，国会议员又提出了该法案的3.0版本。

为确保政策的有序推进，此次FDA发布了一份名为《减少临床前安全性研究中动物实验的路线图》（Roadmap to Reducing Animal Testing in Preclinical Safety Studies）的文件。路线图明确指出，初期将重点关注单克隆抗体（mAbs），随后扩展到其他生物制品，并最终涵盖新化学实体（NCEs）和医疗对策（MCMs），这将是一个长期的过程。

在现有的标准中，新药在进行临床试验前必须在两种动物里检验安全性，包括观察潜在毒副作用以及不同剂量下的表现。

但动物模型在评估mAbs这类生物大分子药物的安全性和有效性方面存在几个固有且显著的局限性：动物靶点与人类的差异较大；实验无法精准预测人类对mAbs产生的免疫反应；因特定毒性预测失败造成严重安全风险；生物制品的动物实验与人体临床结果一致性普遍不高。同时，进行动物实验不仅一直以来在伦理领域多有争议，而且属于临床前支出较大的部分，mAbs在现行规定下必须依赖非人灵长类动物进行长期重复给药毒性研究，2022年实验猴一度达到15万人民币/只的高价。

此前，当mAbs在动物模型中不具有交叉反应性时，FDA实际上已经接受使用体外数据（如来自类器官的数据）结合极低起始剂量的人体剂量递增策略来支持临床试验。这也为新规实行打下了良好基础。

FDA寻求用新方法替代动物实验的举措被视为药物评估领域的 “范式转变”。机构意图通过此举提高药物安全性、加速评估流程、减少动物使用、降低研发成本，并最终惠及患者，降低药品价格。

被用于替代动物实验的技术，目前可以统一归结为In Silico NAMs和先进体外NAMs。

In silico NAMs指的是利用计算机模拟和计算方法来预测药物或其他化学物质生物效应的一类新方法。这些方法涵盖了人工智能（AI）、机器学习（ML）、定量结构-活性关系（QSAR）、基于生理学的药代动力学（PBPK）模型和定量系统药理学（QSP）模型等多种技术。它们的核心作用是基于化学结构、理化性质、生物数据、生理学知识和已有的实验数据，通过数学模型和算法来预测药物在体内的行为，包括药代动力学、药效动力学以及潜在的毒性风险。

“这类模型的可靠性高度依赖于训练数据的质量、数量和代表性，要监管机构接受该类模型，需要提供令人信服的证据，证明其在特定使用场景下的可靠性和预测能力，同时明确模型适用范围，以及进行充分、严格的验证。” 李长青博士评论道。

作为FDA新方法学策略的另一重要支柱，先进的体外模型目标是在实验室环境中更好地模拟人体器官的结构和功能。其中使用实验室培育的人体“类器官”和“器官芯片”系统尤为突出。

类器官指由干细胞（包括诱导多能干细胞iPSCs或成体干细胞）在体外通过自组织过程形成的微型三维细胞培养物，能够模拟特定器官的部分结构特征和细胞组成，如肝脏、肠道、肾脏等。

微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）也称“器官芯片”，通常指利用微流控技术构建的工程化平台，可以模拟体内动态的微环境，构建组织屏障界面，或相互连接以模拟器官间的相互作用。

这些体外模型具有更高的人体相关性，能够揭示在动物身上可能容易被忽略的毒性效应，特别是在免疫毒性评估方面。新技术不仅可以模拟人体器官的生理功能，还能在微观层面研究药物的作用机制，从而为了解人体反应提供更直接的窗口。

不过，体外模型也有其缺点。缺乏稳定、一致的来源，可重复性弱，验证标准还不完善、成本较高通量较低、细胞供体间差异等问题仍然存在，这意味着在短期内，体外模型还不能完全独立地进行危害识别或风险评估，无法做到对动物实验的完全替代。

FDA已经建立了一些机制和项目来支持新方法的发展和整合，包括发布战略规划、新成立工作组，设立适用性认证项目，鼓励新方法数据作为补充与传统动物实验数据一并提交，制定相关指南，参与新方法的全球统一标准制定等。

另外，新方法目前缺乏普遍的操作规程、质量控制标准、关键性能指标、数据报告模板和参考物质等关键规范，不同实验室、不同技术平台产生的数据难以直接比较，给验证工作和监管评估带来了较大困难。针对这些问题，FDA还计划通过与其他政府机构、产业联盟进行合作，参与国际协调等形式，构建开放、协作的生态系统。为充分发挥体外模型潜力，在支持基础设施建设上，则需要学术界、工业界、技术供应商和监管机构的共同努力。

长期来看，通过对各类新方法的协同应用和构建更多的数据联系，有望建立比单一方法或传统动物实验更全面、更准确、更具人体相关性的临床前评估整体策略。这将大大提高药物研发效率与速度，降低研发成本，促进药物安全，推动伦理进步和技术创新。

李长青博士指出，在新的评估范式下，数据的地位空前提升。无论是来自人体临床试验、真实世界证据、NAMs实验，还是大型毒理学数据库，高质量、结构化、可解释的数据都将成为推动研发进程的核心“货币”。能否有效地生成、管理、整合和解读这些复杂数据，将直接影响药物研发的效率和成功率。

在中短期内，积极投入新方法研究且与FDA紧密合作、成功通过验证与监管审查的公司，将在某些药物（尤其是mAbs）的开发上显著提速并降低成本。相反，仍依赖传统路径或在NAMs验证中遇阻的公司，短期内可能感知到的变化有限。这种差异可能在一定时期内重塑行业竞争格局。

今年以来，FDA对AI使用的态度越来越明晰。

年初， FDA针对的AI技术在新药研发应用发布了一份题为《使用人工智能支持药品和生物制品监管决策的考量》（Considerations for the Use of Artificial Intelligence to Support Regulatory Decision-Making for Drug and Biological Products Guidance for Industry and Other Interested Parties Draft Guidance）的行业指南草案，该草案展现了FDA对AI用于新药研发的监管逻辑思考。

此前，AI之所以大量用于药物发现、虚拟筛选、识别新靶点、预测ADMET等临床前用途，是因为这些数据丰富且公开，易于获取、AI可接受度高且技术较为成熟。在临床前阶段，监管门槛尚且不高，只要发现合适的药物并证明其有效安全，无需关注“结论如何得出”的问题。

而进入临床阶段后，一方面，人体试验伦理要求模型可解释“为什么是这些患者”，选择的逻辑必须透明合理，尤其是在涉及患者治疗决策时。另一方面，由于涉及隐私保护和企业机密，临床试验数据并不容易获取，而数据的质量和全面性将直接影响结论的质量。这些因素对有意进入该领域的企业提出了极高的要求。

该指南指明了监管机构的重点关注点和AI用于临床的原则，可以想见，随着技术的进步和监管环境的逐步完善，AI在临床研究中的应用有望逐渐增加。

除此之外，最近FDA的一项新动态更证明了其对AI的积极态度。5月8日，FDA局长Martin Makary宣布， 6月底前将在全机构范围内，统一接入生成式人工智能系统用于辅助审评，这将是一个“统一、安全、内嵌FDA数据平台”的AI系统。审评专家称，使用AI辅助后，“过去三天的工作现在几分钟就能完成”。

该AI工具可从数百页技术文档中自动提取核心信息，进行术语标准化比对，识别潜在一致性缺陷，并生成初步报告草稿供审评员参考。此外，该系统还能与FDA现有的统一文档管理平台实现对接，便于调用结构化历史数据，辅助比对当前申报数据的合理性。

在FDA大力推行新方法的形势下，国内的AI技术在临床端的应用相对起步较晚，但也出现了在该领域的先试先行者。作为国内AI临床率先“吃螃蟹”的领军人物，杜涛博士指出，“人工智能在医药领域的应用趋势日益显著，因此，传统医药工业的智能化转型并非可有可无的选择，而是迫在眉睫的必然要求。”

现在看来，AI的影响力已逐步渗透至医药行业从药物发现到市场准入的全流程。而临床作为最耗时耗成本且高监管的环节，是决定成败的关键阶段。杜涛博士认为，AI技术的应用正在从两个维度改变这一环节：一是通过智能化设计提升效率，二是因监管要求而面临更高标准。埃格林医药的创新实践表明，将国际法规经验与AI技术相结合，能够为药企提供符合监管要求的智能化解决方案。值得关注的是，埃格林医药已率先开发出符合国际监管标准的临床方案智写系统，该系统不久将问世，有望成为帮助国内药企接轨国际监管，突破申报瓶颈的重要技术支撑。