蛋白降解剂可分为 PROTAC 分子和分子胶两大类，两者作用机制类似，但结构和药学性质存 在较大差异。PROTAC 可分为三部分，POI 配体连接靶蛋白，通过 linker 与 E3 连接酶配体连接， 可诱导 E3 连接酶和靶蛋白连接，泛素化靶蛋白进而将靶蛋白降解。因 PROTAC 分子具有 linker 和 两个配体分子，分子量较大，通常难以遵守类药五原则，通过提高生物利用度实现口服给药存在 较高的设计壁垒。分子胶通过改变 E3 连接酶和目标蛋白之间的接触面，从而促进二者结合，进而 导致蛋白降解，分子胶的分子量较小，代表性药物如沙利度胺、来那度胺等。PROTAC 分子可理性设计，靶点和适应症比分子胶多元化。PROTAC 分子虽然分子量更大，结构 复杂，但由于其 2 个配体和 linker 均可定制，研究者可自行选择 POI 配体和 E3 连接酶配体。相 反，分子胶虽然结构较简单，具有更好的生物利用度，但其可定制性更低，较难获得指定 POI 的 分子胶。所以从海外的在研管线来看，PROTAC 要多于分子胶。分子胶的靶点主要集中在 IKZF、 GSPT1 上，适应症主要是血液瘤。已进入临床的 PROTAC 靶点既有已成药靶点（AR、ER、BTK 等）， 也有未成药靶点（IRAK4、MDM2、KRAS G12D 等）；PROTAC 适应症以肿瘤（包括实体瘤和血液瘤） 和自免疾病为主。解决透脑问题后，治疗肿瘤脑转移和 CNS 退行疾病的管线也已进入临床阶段。