在局部给药制剂向高浓度、高精度演进的产业浪潮中，内毒素控制已成为制约眼科用药等高端制剂开发的关键桎梏。夏尔巴生物凭借从工艺设计到规模生产的系统性技术突破，不仅构建起覆盖原料筛选、膜层析纯化、GMP生产的全流程内毒素管控体系，更通过双抗融合蛋白等6大眼科项目的实操验证，将内毒素水平压低至0.003 EU/mg的行业标杆值。依托200mg/mL级高浓度制剂开发能力与低内毒素工艺平台的深度耦合，夏尔巴正为全球药企提供从技术攻坚到商业化落地的全周期解决方案，重新定义生物制剂安全与疗效的双重标准。
内毒素（Endotoxin）即革兰氏阴性菌外膜脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS），由O抗原、核心多糖和类脂A组成。O抗原结构易变异，决定菌种特异性；核心多糖连接O抗原与类脂A；类脂A为最保守的活性中心，由氨基葡萄糖双糖骨架和脂肪酸链构成，其脂肪酸/磷酸基团差异决定类脂A的差异性。LPS具有极强稳定性：中性环境下常温可保存数月，4℃或干燥状态维持活性数十年或更长时间；需180℃高温2小时以上或强酸/强碱/强氧化剂方能完全灭活。由于内毒素的组成中包含脂质A，脂质A又是内毒素毒性的主要决定因素，具有强烈的免疫活性和细胞毒性。因此内毒素对注射剂的质量和安全性具有重大影响。包括引发机体热原反应，导致机体安全性风险、干扰药效，影响药物稳定性等。而对于眼内注射用药来说，内毒素的潜在危害包括以下方面：眼内给药：内毒素直接接触角膜、结膜或玻璃体，可引发严重炎症（如眼内炎、葡萄膜炎），表现为红肿、疼痛、视力模糊，甚至永久性视力损伤。
局部高剂量内毒素可能通过眼表血管或泪道吸收进入全身循环，引发发热、败血症样反应（罕见但高危）。
慢性炎症：反复暴露可导致角膜瘢痕化、青光眼或黄斑水肿。
免疫耐受破坏：可能加重自身免疫性眼病（如干眼症、葡萄膜炎）。
对比分析各国药典对注射剂的内毒素限量要求：对于静脉注射剂，中国药典（ChP）、美国药典（USP）和欧洲药典（EP）均规定内毒素限值≤5.0 EU/kg/h（按体重计算的每小时最大暴露量）。值得注意的是，部分局部给药方式，比如眼部给药和鞘内给药的内毒素控制标准显着严苛于静脉注射，对于眼内注射剂，目前FDA规定注射或植入眼用产品的内毒素标准为≤2.0 EU/剂/眼，对于一次性使用的眼内器械的限值为≤0.25 EU/mL。中国、美国、欧洲及日本四大药典均将鞘内注射剂的内毒素限值严格规定为≤0.2 EU/kg/h。内毒素控制作为保障药品安全性的核心要素之一，在药品生产中通过"质量源于设计（QbD）"理念实现全生命周期管理。该控制体系要求从生产源头控制内毒素的引入，包括物料的控制、生产的操作控制、设备的控制与清洁以及加强下游工艺对于内毒素去除能力的控制等。- 封闭式生产系统：减少人为操作和环境暴露（如一次性生物反应器和样品调节时间）。
- 低温工艺：某些生物制品在低温下可减少细菌增殖和内毒素释放。
- 加强设备清洁，CIP/SIP系统（在线清洁/灭菌）：使用碱液（如NaOH）或氧化剂（如过氧乙酸）破坏内毒素。控制环境洁净度、对人员的防护以及无菌操作进行更高要求。
在生物制品的低内毒素生产过程中，除了通过严格管控各生产环节以降低外源性内毒素引入风险外，下游工艺对内毒素的控制与去除同样发挥着重要的作用。行业内常用的内毒素去除工艺主要包括：超滤法、离子交换层析法、疏水层析法、等多种技术手段。内毒素分子的单体分子量为10~30kDa，通过聚集，可以形成分子量超过300kDa，乃至1000kDa以上的胶束和囊泡，但是在生物制品，如抗体类药物中，由于抗体分子的分子量与聚集的内毒素胶束分子量接近，虽然很难通过超滤的对产品中潜在内毒素进行控制，可以通过超滤法来控制关键Buffer内毒素含量来降低纯化过程当中内毒素风险。内毒素的等电点约为2，在绝大多数层析条件下（pH＞2），内毒素都带负电，而一般蛋白则为正电荷，阴离子交换层析在此条件下能够有效地结合内毒素，允许目的蛋白通过，实现两者的有效分离。内毒素主要成分是类脂A，比一般蛋白有更强的疏水性，可利用内毒素与目标蛋白疏水性差异达到分离目的。且离子层析和疏水层析在生物大分子纯化过程当中本身承担着精纯的作用，兼顾内毒素的去除，是生物大分子内毒素控制优选方式。近年，膜层析去除内毒素原理和其配基有关，相对传统填料，膜层析优势在于其实一次性使用，降低因设备和填料重复使用清洁和保存导致的内毒素风险，且膜层析兼具高载量、高通量和设备投入低的优势，近年来在内毒素控制领域发挥重要作用。夏尔巴目前已经开发和转移眼科药项目超过6个，在工艺开发和内毒素控制方面具有完善的流程与平台，其中在两个双抗融合蛋白眼科药项目A和B的研发中，应用膜层析处理关键物料最终将两个项目内毒素降低50%，并且分别在500 L和3000 L规模实现工艺放大。夏尔巴生物在GMP生产控制也具备行业优秀的实力，在两个眼科药项目C和D中，夏尔巴通过物料与生产过程控制分别将其内毒素控制为<0.003 EU/mg以及<0.15 EU/mL，并且项目浓度达到了150 mg/mL以上。同时对于部分非眼科药物，夏尔巴生物制剂部门拥有行业领先的处方开发能力，同时下游技术部门同时具备TFF与SPTFF的工艺开发能力，目前支持多个高浓度制剂项目开发，原液浓度达到了200 mg/mL以上，同时依托夏尔巴生物低内毒素平台工艺，能够将内毒素残留严格控制在＜0.4 EU/mL，展现出行业领先的质量控制能力。1. F H M, P A F. Ruminal acidosis, bacterial changes, and lipopolysaccharides. [J]. Journal of animal science, 2020,2. Mason S, Sidharth R, M A M, et al. Current technologies to endotoxin detection and removal for biopharmaceutical purification. [J]. Biotechnology and bioengineering, 2020, 117(8): 2588-2609.3. Petsch D, Anspach F B. Endotoxin removal from protein solutions. [J]. Journal of Biotechnology, 2000, 76(2-3): 97-119.4. Wilson J M, Haggart L C, Gallagher P S, et al. Removal of tightly bound endotoxin from biological products. [J]. Journal of Biotechnology, 2001, 88(1): 67-75.5. Anne L S, Brendan K, R W T, et al. Endotoxin removal and prevention for pre-clinical biologics production. [J]. Biotechnology journal, 2012, 7(12): 1509-16.6. El-Moghazy, A.-N.A.. Factors affecting endotoxin removal from aqueous solutions by ultrafiltration process. [J]. Journal of Scientific & Industrial Research, 2011, 70(1): 55-59.
夏尔巴生物专注于提供抗体、融合蛋白、ADC（抗体偶联药物）等药物的研发和商业化生产，致力于“帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药”。公司已组建了一支具有丰富经验的国际化人才团队，并助力完成了50多个项目的申报注册以及15个产品的国内外上市，满足了350多万病人的用药需求。目前，夏尔巴生物在苏州已有60,000L的总产能，生产线的建设标准同时符合NMPA、FDA和EMA等GMP要求。同时，夏尔巴生物在杭州基地已建成80,000L产能，另有92,000L产能正在二期规划中。夏尔巴生物致力于为优质客户提供优质的技术服务，可提供行业领先的一站式解决方案，协助客户加速将创新成果实现商业化，惠及更多患者。“利他以恒，匠心致远”，以分享、帮助、成就、共赢的理念，帮助优质客户开发出全球老百姓用得起的高质量生物药，是夏尔巴生物的理想和目标。
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2025-06-15
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