传统放射疗法被认为是一种 “原位疫苗接种” 治疗，通过肿瘤细胞裂解释放肿瘤特异性抗原，从而刺激抗肿瘤免疫。FLASH RT 是一种超高剂量率的放射疗法（剂量率 ≥ 40 Gy s-1），被认为可以提高治疗效果，并降低正常组织的毒性。放疗+CART细胞治疗会产生什么样的效果呢？

2月5日，《Nature Cancer》期刊发表了题为FLASH radiation reprograms lipid metabolism and macrophage immunity and sensitizes medulloblastoma to CAR-T cell therapy 的文章，研究发现，与标准放射疗法相比，FLASH放射疗法能重编程肿瘤巨噬细胞的脂质代谢，使其向促炎表型转变，从而增强CAR-T细胞浸润，提高髓母细胞瘤对CAR-T细胞疗法的敏感性。

小鼠髓母细胞瘤 MB 模型中，10 Gy 的 FLASH RT 和标准 RT 均显著延长了动物的生存期约 50%。单细胞 RNA 测序分析显示，FLASH RT 照射的肿瘤中，CD8a（细胞毒性 T 细胞的标志物）、CD80 和 CD86 （T 细胞激活的共刺激受体）等基因表达上调，表明 FLASH RT 具有潜在的抗肿瘤促炎作用。

FLASH RT 在体外实验中主要通过以下两种方式诱导促炎性 Mϕ 表型：增强 M1 样 Mϕ 的产生和功能，以及恢复 T 细胞功能。

FLASH RT 能够增加 CD80+ 促炎性 Mϕ 的数量，并且提高促炎细胞因子 IL-1β 和 TNF 的表达，这些变化表明 FLASH RT 促进了巨噬细胞向促炎的 M1 表型极化。还可以降低免疫抑制性分子 精氨酸酶 1 (Arg1) 的表达。

FLASH RT 能够恢复被 M2 样 Mϕ 抑制的 T 细胞增殖 和 T 细胞活化标志物 CD25 的表达，表明它可以逆转 M2 样 Mϕ 对 T 细胞功能的抑制，从而促进 T 细胞的活化和增殖。

PPARγ 是一个重要的转录因子，在 Mϕ 的免疫抑制性 M2 极化 中起关键作用。FLASH RT 通过抑制 PPARγ 的表达及其相关的免疫抑制机制，减少了巨噬细胞的免疫抑制功能。

与标准放射疗法 (RT) 相比，FLASH RT 显著减少了巨噬细胞（Mϕ）中 PPARγ 的表达。具体而言，在 M1 条件下，标准 RT 使 PPARγ 表达增加 51.1%，而 FLASH RT 仅增加 1.8%，且不影响 PPARα 或 PPARδ 的表达。

FLASH RT 诱导较少的免疫抑制相关基因表达，如 Mrc1 和 Arg1，同时诱导更多免疫刺激相关基因表达，如 Cd86、Il1b (IL-1β) 和 Tnf (TNF)，特别是在 M1 刺激条件下。这表明 FLASH RT 促使转录组发生变化，向更促炎和更少抗炎的状态转变。

进一步实验表明，FLASH RT 通过抑制氧化酶的表达和减少 活性氧 (ROS) 的产生，有效地减少了氧化低密度脂蛋白 (oxLDL) 的生成，从而抑制了 PPARγ 的活性。这种机制解释了 FLASH RT 如何减少巨噬细胞的免疫抑制作用，并促进抗肿瘤免疫反应。

FLASH RT 通过增强 CAR-T 细胞 的肿瘤浸润、促进其活化和功能以及克服肿瘤对免疫疗法的抵抗，显著提高了 GD2 CAR-T 细胞疗法的治疗效果，使其成为一种有潜力的肿瘤免疫联合治疗策略。

FLASH RT 能够显著提高 CAR-T 细胞 向肿瘤的浸润能力，而标准放射疗法 (RT) 没有这种效果。体内生物发光成像显示，接受 FLASH RT 治疗的小鼠，其肿瘤内 CAR-T 细胞 的数量明显增加，同时增强内源性 T 细胞和 CAR-T 细胞向肿瘤的浸润。更能刺激浸润的 CAR-T 细胞 表达干扰素-γ (IFNγ)，还能减少浸润的 CAR-T 细胞 中增殖标志物 Ki67 表达的降低。且不影响浸润的 CAR-T 细胞 中程序性细胞死亡蛋白 1 (PD1) 和 Tim3 这两个 T 细胞耗竭相关标志物的表达。

在髓母细胞瘤 (MB) 小鼠模型中，单独使用 GD2 CAR-T 细胞疗法并不能显著延长动物的生存期，FLASH RT 与 GD2 CAR-T 细胞疗法 的联合治疗显著延长了动物的生存期，效果优于单独的 FLASH RT 或 GD2 CAR-T 细胞疗法。

在同基因神经胶质瘤小鼠模型中，FLASH RT 与 GD2 CAR-T 细胞疗法的联合治疗也显著改善了动物的生存期并抑制了肿瘤生长。

最后总结，FLASH放射疗法能重编程肿瘤巨噬细胞的脂质代谢，使其向促炎表型转变，从而增强CAR-T细胞浸润，提高髓母细胞瘤对CAR-T细胞疗法的敏感性。其机制可能与FLASH放射疗法抑制氧化低密度脂蛋白生成和PPARγ活性有关，而标准放射疗法则通过ROS依赖性途径激活PPARγ。FLASH放射疗法联合CAR-T细胞免疫疗法有望成为治疗小儿髓母细胞瘤的一种很有前景的策略。