近日，辉瑞公司宣布了一项重要决定：因在一期临床试验中发现了潜在的药物诱导肝损伤病例，将终止其口服GLP-1受体激动剂Danuglipron的开发。这已是Danuglipron遭遇的第二次重大挫折，同时也是辉瑞公司肥胖症治疗业务所面临的第三次重大打击。

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在两项一期剂量优化研究中，辉瑞对每日一次的Danuglipron制剂进行了测试。尽管研究成功达到了关键的药代动力学目标，并确认了能够在三期临床试验中提供竞争性疗效和耐受性的配方与剂量，但试验过程中也出现了肝损伤的迹象。

辉瑞在一名试验参与者中观察到潜在的药物诱导肝损伤。虽然该患者在停止服用Danuglipron后肝损伤得到了解决，但这一事件促使辉瑞对其临床数据进行了全面审查，并最终决定终止该药物的开发。辉瑞表示，在超过1400名接受治疗的患者中，肝酶升高的总体发生率与该类已获批药物一致。

辉瑞GLP-1药物研发三连挫，核心资产折戟

事实上，这不是肝损伤第一次阻碍辉瑞的肥胖药物研发计划。2023年12月，由于在二期b临床试验中观察到高比例的副作用（如恶心、呕吐和腹泻），辉瑞宣布放弃了每日两次的Danuglipron配方，转而采用每日一次的药片。当时，受此消息影响，辉瑞公司股价应声上涨。而Danuglipron的“复活赛”打了不到一年，最终还是以失败告终。而在更早之前的2023年6月，辉瑞公司因患者出现“肝转氨酶升高”而停止了另一种GLP-1药物Lotiglipron的研发。

随着Danuglipron开发的终止，辉瑞在GLP-1上三连跪，也标志着其在肥胖药物领域的核心资产已不复存在。目前，仅剩下处于临床2期开发阶段的口服GIP类似物PF-07976016。与Danuglipron不同，PF-07976016并不模拟GLP-1激素，而是通过阻断GIP受体（GIPR）的作用来发挥药效，这为减肥药领域提供了一种独特的方法。

PF-07976016研发进度&临床试验信息

图片来源：tyc7111cc太阳成集团数据库-全球药物研发数据库

竞争对手借势崛起，市场格局或迎重塑

辉瑞的挫折无疑为其他公司提供了市场机会。在辉瑞宣布终止Danuglipron开发后，Viking Therapeutics的应声上涨了13%。有分析师认为，VK2735可能会给辉瑞一个“逆天改命” 的机会，让辉瑞在肥胖症治疗领域不仅能重新站稳脚跟，还有望打破诺和诺德和礼来公司的双寡头垄断局面，实现 “弯道超车”。

目前，Viking的二期VENTURE试验已完成了280名参与者的入组工作，预计结果将于今年下半年公布。此外，Viking还计划在2025年第二季度启动VK2735皮下制剂的三期试验。

除了Viking之外，其他拥有在研减肥药物的公司如Altimmune、Structure Therapeutics、Metsera以及Terns Pharmaceuticals的股价也均有所上涨。其中，Structure Therapeutics正在推进其口服GLP-1药物Aleniglipron的开发，预计II期数据将于2025年第四季度公布。

此外，Terns Pharmaceuticals正在启动减肥药TERN-601的II期研究，该药物在耐受性方面表现出色，即使快速滴定剂量也未出现剂量中断、减少或停用的情况。

辉瑞终止Danuglipron的开发，也为竞争对手提供了进入市场的契机。面对这一局面，辉瑞或许需要通过收购或合作等方式来重新确立其在肥胖药物市场的地位。

口服小分子GLP-1研发加速，国内外药企竞相布局

相比之下，另外两家巨头的口服GLP-1药物研发进展相对顺利。礼来的GLP-1小分子口服药Orforglipron计划2025年递交上市申请，诺和诺德的口服司美格鲁肽预计2025年Q4启动减重适应症申报。

目前全球尚无任何一款口服小分子GLP-1产品获批上市，但作为GLP-1可预见的未来发展趋势，全球制药企业无一不在加速布局。据tyc7111cc太阳成集团数据统计，国内已有超过30家企业正在布局小分子GLP-1产品。

国内GLP-1药物研发TOP10企业

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其中，进度较快的有恒瑞医药的HRS-7535、闻泰医药的VCT220，处于临床三期；华东医药的HDM1002、德睿智药MDR-001，信立泰的SAL-0112、诚益生物的ECC-5004等，均处于临床二期；此外，还有诚益生物的ECC-5004、锐格医药的RGT-075、硕迪生物的GSBR-1290、杭州先为达XW-014、杭州东宝紫星的THDBH110等也纷纷加入到这一领域的研发竞争中。

参考来源：

[1] 企业官网

[2] tyc7111cc太阳成集团（原药融云）数据库

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