免疫检查点是T细胞表面的抑制性受体，肿瘤可通过激活这些受体来抑制T细胞功能，从而实现免疫逃逸。免疫检查点抑制剂可解除这种抑制作用，激活机体的抗肿瘤免疫响应，相关研究曾获2018年诺贝尔生理学或医学奖。继PD-1和CTLA-4之后，LAG3靶向药物于2022年获得美国FDA批准上市，成为第三个获批的免疫检查点药物，标志着肿瘤免疫治疗的又一次重要进展。

与其他免疫检查点疗法类似，LAG3免疫疗法的临床响应率仍然不高，仅有部分患者从中获益。如何精准筛选可能获益的患者群体成为当前急需突破的临床瓶颈。破解这一难题需要对LAG3的作用机制有深入的认识。然而，自1990年LAG3被发现以来，其配体结合如何触发LAG3受体活化的分子机制一直不清楚，成为困扰该领域多年的关键科学问题。

为探究LAG3受体的激活机制，研究团队利用蛋白质谱技术对LAG3蛋白的翻译后修饰（PTM）进行系统分析，发现LAG3受体结合配体后，其K498位点发生快速多泛素化修饰。这种泛素化修饰不会介导LAG3的降解，反而对LAG3的功能具有关键作用。深入研究发现，这一泛素化修饰是开启LAG3免疫抑制功能的分子开关：在静息状态时，LAG3的胞内关键信号域被埋藏在细胞膜中，隔离信号转导；当配体与LAG3受体结合后，泛素化修饰可促使LAG3胞内信号域从细胞膜中释放出来，从而有效激活LAG3的免疫检查点功能（图1）。这种由泛素化介导的"埋藏-释放"动态调控机制，揭示了一种全新的受体活化方式。

图1. 免疫检查点LAG3受体的激活机制示意图

基于上述LAG3激活机制的发现，研究团队开发出了一种新型的疗效预测生物标志物。结果表明，这种表征LAG3受体激活状态的功能性生物标志物（Functionality Biomarker）较传统的单一表征LAG3表达的生物标志物（Expression Biomarker）有非常显著的优势：在临床研究中，功能性生物标志物能够准确区分治疗获益人群，其表达水平在获益组较非获益组升高51.7倍（p = 0.0379）；相比之下，传统表达生物标志物仅显示出6.5倍的差异且无统计学意义（图2）。

图2. 表征LAG3功能的生物标记物可预测LAG3药物疗效

上海科技大学生命学院博士后姜勇、2025届博士毕业生戴安冉、2022级博士研究生黄雨薇、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心李华博士与美国匹兹堡大学医学院崔健博士为论文的共同第一作者。上海科技大学常任副教授王皞鹏、中国科学院分子细胞科学卓越创新中心许琛琦研究员、美国匹兹堡大学医学院Dario A.A. Vignali教授、北京大学肿瘤医院孔燕教授以及百济神州沈志荣博士为论文的共同通讯作者。上海科技大学为该论文的第一完成单位。

论文名称：Ligand-Induced Ubiquitination Unleashes LAG3 Immune Checkpoint Function by Hindering Membrane Sequestration of Signaling Motifs

原文链接：http://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00199-0