温州医科大学和南京大学医学院附属鼓楼医院合作，研究发现胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs）通过激活细胞能量代谢重要通路AMPK，显著降低阿尔茨海默病（AD）核心病理特征，并有效改善认知功能障碍。该突破性发现不仅阐明了GLP-1RA神经保护作用的关键分子机制，亦为开发基于代谢调控的AD靶向治疗策略提供了新方向。

胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体在中枢神经系统中呈现广泛分布特征，包括在海马与前额叶皮层等认知功能相关脑区具有显著表达。然而，其调节认知功能的具体机制尚不明晰。该研究发现，AD患者或模型小鼠外周血中的GLP-1水平显著降低，且表达水平与PET-MR检测显示的脑内Aβ斑块沉积量呈现显著负相关性。提示GLP-1信号通路功能障碍可能在AD的病理进程中发挥重要作用。

研究进一步使用GLP-1受体激动剂Exendin-4（艾塞那肽）或 Tirzepatide（替尔泊肽）增强GLP-1信号通路后，发现其可上调钙调蛋白激酶激酶2（CaMKK2），从而激活AMPK信号通路。作为细胞能量代谢的关键调控因子，AMPK在维持细胞能量稳态中具有核心作用。激活后的AMPK通过两种途径调控Aβ代谢：1）抑制NF-κB信号通路，降低β-分泌酶（BACE1）的转录调控，继而减少BACE1酶的生成及其介导的淀粉样前体蛋白（APP）的剪切和Aβ的产生；2）显著增强小胶质细胞的吞噬功能，促进Aβ清除。

GLP-1RAs通过抑制NF-κB信号通路，

降低BACE1转录并减少BACE1介导的Aβ生成

GLP-1RAs抑制小胶质细胞炎症因子表达

并促进其对Aβ的吞噬作用

同时，GLP-1RAs还能通过提升星形胶质细胞和神经元中的AMPK活性，改善其能量代谢状态，并增强星形胶质细胞与神经元之间的代谢协同作用。这些多靶点效应最终显著减少了AD模型小鼠脑内的Aβ生成和斑块沉积，有效改善了其认知功能。

GLP-1RAs显著抑制AD小鼠脑内Aβ斑块形成

并改善AD小鼠的认知损伤

 GLP-1RAs通过调节能量代谢

缓解AD病理特征与认知损伤

这些突破性发现不仅从分子机制层面证实了GLP-1RA通过调节糖脂代谢通路改善神经退行性病变的作用靶点，还进一步构建了代谢干预与神经保护协同调控的理论体系。研究结果为GLP-1RAs在阿尔茨海默病防治领域的临床应用转化提供了关键实验证据，将有力推动相关临床实验的开展和适应症拓展。（信息来源：温州医科大学）