

近日,Jazz Pharmaceuticals公布了2b期临床试验(NCT05122650)的顶线结果,该试验评估了Suvecaltamide(JZP385)对成人特发性震颤(ET)患者的疗效和安全性,Suvecaltamide是一种研究阶段的高选择性、状态依赖性T型钙通道调节剂。与安慰剂相比,Suvecaltamide在30毫克剂量下,在主要终点(第12周特发性震颤评定量表(TETRAS)改良综合结局评分相对基线的变化)和关键次要终点(临床总体印象-严重程度量表(CGI-S)评分)上没有达到统计学意义。
虽然没有统计学意义,但与安慰剂相比,30毫克剂量组的主要终点和关键次要终点均观察到数值上的改善。安慰剂组从基线到第12周的改善也超出了公司的预期,并且高于之前Suvecaltamide的T-CALM试验中观察到安慰剂组的改善结果。
Jazz公司表示,正在对数据进行评估以更好地了解试验结果,并等待Suvecaltamide治疗帕金森病震颤的试验结果,以确定该计划的下一步行动。帕金森病震颤试验(NCT05642442)正在进行中,预计结果将于 2025 年第一季度公布。
Suvecaltamide耐受性良好,总体安全性与之前的研究一致,未观察到新的安全信号。最常见的治疗引起的不良事件(TEAE)是头晕、头痛、感觉异常、腹泻和失眠。这些不良事件的严重程度以轻度至中度为主,1名受试患者发生了治疗相关的严重不良事件。
关于2b期临床试验(NCT05122650)
2b期临床试验(NCT05122650)是一项为期12周的多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验,该试验随机招募了来自4个国家的420名参与者,评估每日一次口服10、20和30毫克Suvecaltamide或安慰剂的疗效和安全性。主要终点(TETRAS改良综合结局评分)代表TETRAS-ADL分量表中第1-11项与TETRAS-PS量表中第6+7项(分别为螺旋和笔迹评估)相结合,并进行了评分修改。试验中的关键次要终点测量了CGI-S得分提高≥1分的参与者百分比。
关于suvecaltamide
Suvecaltamide(原称为:JZP385)是一种处于研究阶段、高度选择性和状态依赖性的T型钙通道(Cav3)调节剂。T型钙通道在大脑控制肌肉运动中发挥作用。Suvecaltamide优先结合以稳定通道的特定构象并降低活性。suvecaltamide在帕金森病震颤中的2期概念验证试验正在进行。

▲suvecaltamide结构式
小结
2019年8月,Jazz宣布以3.125亿美元(包括5250万美元首付款,与临床、监管和商业2.6 亿美元里程碑)收购Cavion并获得Cavion公司领先的Cav3钙离子通道调节剂Suvecaltamide(CX-8998),作为ET、帕金森病震颤的潜在治疗药物。以此拓展Jazz公司的睡眠和神经科学产品线,将业务扩展到运动障碍领域。
Cav3亚家族也被称为T型钙通道,包括Cav3.1、Cav3.2、Cav3.3亚型,T型钙离子通道阻滞剂在疼痛、癫痫和震颤症等疾病的药物研发中具有重要意义。已获批的T型钙离子通道阻滞剂包括乙琥胺(Ethosuximide)和米贝地尔(Mibefradil)等,分别用于抗癫痫,以及高血压、慢性稳定型心绞痛的治疗。

▲Suvecaltamide结构式
同时,目前各种具有新型化学骨架的Cav3小靶向分子作为潜在的镇痛候选药物正在进行研究,例如Z944、ABT-639、TTA-A2、TTA-P2、ML218和ACT-709478、NBI-827104。

▲研究阶段的Cav3小靶向分子结构式
目前临床阶段的Cav3钙离子阻滞剂主要用于震颤、抗癫痫的治疗,其中Praxis Precision研发Ulixacaltamide已经进入III期临床,在II临床研究中患者56天后mADL评分的变化对比安慰剂具有显著性改善。然而,Cav3钙离子阻滞剂的研发仍旧面临挑战,除了Suvecaltamide本次2b临床的失败之外,Abbive和Idorsia两家公司的相关产品已经停止临床研究。

▲临床阶段的Cav3靶向分子研发进展
目前,有关Cav3钙离子与靶向药物分子结合与作用机制的基础研究不断深入,也为选择性靶向药物开发提供更多科学基础依据。如颜宁团队在 Cell上发表的两项研究“Structural basis for human Cav1.2 inhibition by multiple drugs and the neurotoxin calciseptine”“Structural basis for human Cav3.2 inhibition by selective antagonists ”。昆明植物所与华中科技大学万落生团队发表于Angew的研究“Analgesic Buxus alkaloids with Enhanced Selectivity for the Low.Voltage-Gated Calcium Channel Ca,3.2 over Ca,3.1 through a NewBinding Mode”。
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