默沙东研究实验室总裁Dean Y. Li博士表示：“Lp(a)血液浓度升高是动脉粥样硬化性心血管疾病的已知风险因素，影响全球多达五分之一的成年人。HRS-5346是一种在研的口服Lp(a)小分子抑制剂，是我们心脏代谢产品线的重要扩展和补充。”

根据协议，恒瑞医药授予默沙东公司在大中华以外地区开发、生产和商业化HRS-5346的全球独家权利。恒瑞医药将获得2亿美元的预付款，并有资格获得与某些开发、监管和商业里程碑相关的付款（最高可达17.7亿美元），以及HRS-5346净销售额的特许权使用费（如果获得批准）。

恒瑞医药执行副总裁兼首席战略官江博士表示：“我们很高兴与心血管治疗领域的全球领导者默沙东公司合作。我们相信默沙东公司的临床专业知识和全球规模体系将有助于加速HRS-5346的开发，并可能为更多患者提供降低动脉粥样硬化风险的额外选择。”

脂蛋白(a)或Lp(a)是在肝脏中产生的一种脂蛋白，它携带血液中的胆固醇、脂肪和蛋白质。Lp(a)可在血管壁中积聚，形成类似于LDL胆固醇的动脉粥样硬化斑块。这些斑块会限制血液流向重要器官，导致心脏病发作、中风和其他心血管疾病。Lp(a)升高具有遗传性，也是心血管疾病的独立风险因素。全球约有14亿人Lp(a)水平升高。

Lp(a)最早由Kåre Berg在1963年发现，至今已有60多年历史了。Lp(a)是由apo(a）与LDL样颗粒上的apo B100组成，apo(a）上的KIV7和KIV8与apo B100里的赖氨酸残基先以非共价的形成结合，然后形成共价二硫键。Lp(a)的浓度很大程度上由基因决定，肝脏合成中的限速步骤由Lp(a)基因LPA的表达控制。

目前临床在研针对Lp(a)的药物大约分为两大类，一类是RNA疗法，通过干扰编码Lp(a)的mRNA，来降低血清Lp(a)水平，包括反义寡核苷酸ASO和小干扰RNA（siRNA）。一类是口服小分子疗法，通过破坏apo(a）与apo B100之间的结合，来降低血清Lp(a)水平。

2020年NEJM杂志刊登了ASO药物pelacarsen治疗Lp(a)水平升高且已确诊心血管疾病患者的2期数据。基线Lp(a)浓度中位数范围在204.5-246.6nmol/L，在第6个月时，每周皮下给药一次20mg剂量组，Lp(a)相对于基线时下降了80%，安慰剂为6%。

2022年NEJM杂志刊登siRNA药物olpasiran治疗动脉粥样硬化性心血管疾病患者的2期数据。基线Lp(a)浓度中位数为260.3nmol/L，在第36周时，皮下注射给药，每12周75mg、每12周225mg和每24周225mg剂量组经安慰剂校正后的Lp(a)分别降低了97.4%、101.1%和100.5%。

2024年JAMA杂志刊登了口服小分子药物muvalaplin在心血管风险较高群体的2期数据。基线Lp(a)浓度在175nmol/L及以上，在第12周时，每日口服一次，使用完整脂蛋白(a)测定法，10mg剂量组、60mg剂量组和240mg剂量组经安慰剂调整后的Lp(a)分别降低了47.6%、81.7%和85.8%。使用传统的载脂蛋白(a)测定法，这三个剂量经安慰剂调整后的Lp(a)分别降低了40.4%、70.0%和68.9%。

2024年JAMA杂志刊登了另一款siRNA药物zerlasiran治疗稳定性ASCVD患者的1期数据。基线Lp(a)浓度中位数为288nmol/L，在长达201天的观察时间里，皮下注射给药，接受2剂药物，安慰剂组、每4周200mg剂量组、每8周300mg剂量组和每8周450mg剂量组的最大Lp(a)降幅分别为7%、97%、98%和99%。

2025年NEJM杂志刊登了第三款siRNA药物lepodisiran治疗高Lp(a)水平患者的2期数据。基线Lp(a)浓度中位数为253.9nmol/L，皮下注射给药，接受2剂药物，每半年一次，经安慰剂调整后的Lp(a)时间平均降幅，16mg剂量组、96mg剂量组和400mg剂量组在60天—180天的降幅分别为40.8%、75.2%和93.9%，在30天—360天的降幅分别为41.2%、77.2%和94.8%。

目前这些已经披露临床数据的Lp(a)抑制剂里，当属siRNA药物降低的最多，而且给药间隔很长，其次才轮到ASO疗法和口服小分子药物，但到底孰优孰劣，目前仍没有科学定论。

一方面由于目前尚没有大型随机对照临床试验去证明，Lp(a)的降低及降低多少，才能够降低心血管疾病的发生风险；另一方面关于Lp(a)水平的测量尚未标准化，到底是测量脂蛋白(a)还是测量载脂蛋白(a)仍未定下来。

但是从近两年的交易事件来看，口服小分子药物Lp(a)抑制剂一直都受到了强烈的关注。

2024年10月，阿斯利康与石药集团达成协议，阿斯利康获得了处于临床前阶段的Lp(a)抑制剂YS2302018的全球权益，石药集团获得1亿美元预付款，19.2亿美元的潜在里程碑付款。再加上这次默沙东与恒瑞医药的合作，口服小分子药物Lp(a)抑制剂已经诞生了2笔20亿美元级别的交易了。

期待口服小分子药物Lp(a)抑制剂在未来的进一步发展。

参考资料

1.http://www.merck.com/news/merck-enters-exclusive-license-agreement-for-hrs-5346-an-investigational-oral-lipoproteina-inhibitor-for-cardiovascular-disease-from-jiangsu-hengrui-pharmaceuticals-co-ltd/

2.http://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2024/astrazeneca-licenses-lipid-lowering-lpa-asset.html

3.http://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.124.319483

4.http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1905239

5.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2211023

6.http://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2826683

7.http://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2817348

8.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2415818

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