细胞疗法，曾被冠以“继药物治疗、手术治疗后的第三次医学革命”之誉，CAR-T细胞疗法恰是其中佼佼，尤其在血液瘤治疗中，CAR-T细胞疗法名副其实。

但是，其在实体瘤治疗中的表现却如同被封印的利剑——脱靶毒性、细胞耗竭与疗效短暂三大问题如剑鞘般封印了CAR-T细胞疗法原本应有的杀伤力。

2025年4月，南加州大学王英晓团队在《细胞》期刊上发表的突破性研究，以“超声波遥控”为核心，为“打开剑鞘”提供了全新解法。

这项名为EchoBack-CAR-T的技术，不仅实现了对实体瘤的“指哪打哪”，更将脱靶毒性降至近乎为零，被学界称为“声遗传学与免疫治疗的完美联姻”。

虽然CAR-T疗法具有靶向的特性，可一旦CAR-T细胞被注入体内，这种特性就不那么容易被掌握了。

它会如同“脱缰野马”难以控制。

其原因在于：这类经基因改造的 T 细胞通过嵌合抗原受体（CAR）识别肿瘤抗原后，会触发不受体内负反馈调节的持续激活——一旦与靶抗原结合，便如点燃的导火索般启动不可逆转的增殖与杀伤程序，快速释放大量细胞因子并呈指数级扩增，过程既无法通过时空精准调控，也难以中途人为终止，因此，CAR-T必须要面对细胞耗竭导致疗效短暂的现实问题。

进一步的，这种“不受控”的特性会导致所谓脱靶危机。

当靶抗原在正常组织中存在同源蛋白或低水平表达时，CAR-T细胞则有可能因“抗原错认”发动攻击，此即脱靶毒性。

在一项针对表达HER2的肿瘤的CAR-T细胞治疗临床试验中，患者就出现了严重的脱靶毒性。HER2在一些正常组织如肺上皮细胞中也有低水平表达，CAR-T细胞识别并攻击了这些正常细胞，导致患者出现了呼吸困难等严重的肺部毒性反应。

这种风险源于 CAR-T 设计的天然局限 —— 单链抗体的特异性并非绝对，在体内复杂的抗原环境中，细微的结构相似性即可触发 “误击”。

而王英晓团队的核心创新就在于引入了一种超灵敏热休克启动子（HSEs）。

热敏感启动子筛选流程

通过高通量筛选技术，团队从数百万个候选启动子中筛选出了7HH。通过优化热休克元件（HSE）的重复次数和序列，7HH的响应速度较传统版本提升5倍，仅需在43℃下激活15分钟，即可触发CAR蛋白的高效表达；而在正常体温背景，也即37℃左右时几近“沉默”，有效避免了非靶向激活。

那么，如何准确打开这一“温度开关”呢？王英晓团队给出的答案是超声遥控。

研究团队选择了聚焦超声（FUS）作为调控工具。通过多束超声波的相位调控，能量便可精准汇聚于肿瘤区域——简单来说，他们让多束超声波像列队的士兵一样调整波形和方向，让所有能量以一种类似“放大镜汇聚阳光”的形式精准地聚焦到体内的肿瘤位置。

这些超声波会在肿瘤区域被转化为热能，使肿瘤局部温度升高至43℃左右——这个温度不会伤害正常组织，却刚好能激活CAR-T细胞内的热休克启动子开关，进一步的，这些由超声遥控的CAR-T细胞便开始攻击肿瘤。

EchoBack-CAR T疗法的起效原理和杀伤力

全过程无创，且聚焦超声能穿透至体表下数十厘米的深层组织，解决了光遗传学技术穿透力不足的缺陷。

另外，为突破CAR-T细胞“激活即耗竭”的瓶颈，团队设计了一种独特的正反馈机制：

正反馈设计

当EchoBack CAR-T细胞在识别肿瘤抗原后，通过NFAT、NF-κB等通路激活CAR蛋白的持续生产，形成“激活-杀伤-再激活”的闭环。

这种设计使EchoBack CAR-T在体外实验中，CAR表达能够持续3天以上，而传统CAR在24小时内消失。

在3D 胶质母细胞瘤模型上的疗效试验则显示，经过两次超声波刺激后，肿瘤体积缩小了近90%。

在针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）设计的EchoBack-PSMA CAR-T细胞，在双侧肿瘤模型中更是展现出了“智能甄别”能力：仅高表达PSMA的肿瘤侧被彻底清除，而低表达侧（模拟正常组织）则毫发无伤。

它直接印证了其基本规避了脱靶毒性。

早在2021年，《生辉》便就这一技术专访了王英晓教授，专访中提到：

2020年，团队就曾尝试过用蓝光控制CAR-T，但受限于穿透深度（仅毫米级），难以临床应用。

转向超声波研究后，他们发现其热能转换特性可深度调控细胞活性，由此开启“声遗传学”新赛道。

在早期探索中，团队曾面临热损伤风险：若超声能量过高，可能灼伤正常组织。通过反复优化脉冲参数（如5分钟短脉冲、43℃温控），最终在治愈率80%的小鼠前列腺癌模型中实现安全性与疗效的平衡。这一“临界点”的发现，成为技术走向临床的关键转折。

从光遗传学到声遗传学的研究，王英晓也有颇多感慨：

“10年前，如果向学生描述如今的医疗技术，或许会被误认为是在讲述一部未来感十足的科幻电影。而今天，我们站在技术的前沿展望未来，不禁畅想：或许有一天，患者只需穿上嵌入超声探头的智能衣物，通过手机应用程序精准调控超声信号的频率与作用区域，即可远程激活体内的CAR-T细胞，实现无创、精准的治疗。”

王英晓团队的研究，是华人科学家在尖端医学领域的又一高光时刻，当超声波化作“无形之手”，引导CAR-T细胞完成对肿瘤的精准围剿，那些曾被宣判“不可治愈”的实体瘤患者，终于有机会得以窥见希望的曙光。