肿瘤是威胁人类健康的重要疾病之一，与衰老进程紧密相关。随着年龄的增长，人类罹患肿瘤的风险显著上升。据统计，约三分之二的新发肿瘤患者年龄超过65岁，并且肿瘤的致死率也随着年龄的上升而逐渐升高。这些数据表明，肿瘤正在成为一种与衰老密切相关的疾病。

那么，衰老是怎样影响机体内肿瘤进展的呢？中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究团队发现，肿瘤组织中浸润TRM细胞数量的减少可能是衰老导致机体抗肿瘤“免疫力”低下的重要原因。

图：肿瘤发病率和致死率随着年龄的增加而逐渐升高

图：相关研究结果于2024年11月26日在国际学术期刊Nature Aging在线发表，论文题为“Age-related decline in CD8⁺ tissue resident memory T cells compromises antitumor immunity”

论文原文链接：http://www.nature.com/articles/s43587-024-00746-5

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免疫系统及免疫细胞作为机体的“卫兵”，时刻监视着身体内“微环境”的变化。一旦发现肿瘤细胞，它们就会立即发动效应机制来清除这些“不速之客”，其中，CD8⁺ T细胞扮演着机体内杀伤肿瘤的“第一利器”的角色。然而，衰老会降低CD8⁺ T细胞的抗肿瘤功能，进而使肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的“追杀”。

为了探究衰老如何降低CD8⁺ T细胞抗肿瘤功能，肖意传研究团队成员利用单细胞转录组测序技术，发现衰老会特异性抑制肿瘤组织中浸润的组织驻留记忆性CD8⁺ T细胞（Tissue Resident Memory, TRM）的产生。与其他CD8⁺ T细胞相比，TRM细胞的抗肿瘤能力更加显著。

因此，随着TRM细胞数量的下降，衰老CD8⁺ T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力显著降低，此时肿瘤细胞会“乘虚而入”，大量增殖，加速肿瘤的发生发展。

那么，衰老是如何抑制TRM细胞产生的呢？研究人员通过多因素基因筛选的手段发现，在老年个体来源CD8⁺ T细胞中，一种名为BFAR的E3泛素连接酶表达水平显著升高。

高表达的BFAR通过泛素化调控机制抑制了JAK-STAT1信号通路的激活，这一信号通路对于CD8⁺ T细胞转变为TRM细胞至关重要。

因此，衰老诱导的BFAR高表达导致了TRM细胞产生的障碍，最终引发了机体抗肿瘤免疫反应的缺陷。

令人振奋的是，研究人员基于发现的BFAR这一新靶点，利用高通量小分子药物筛选平台开发了选择性小分子抑制剂iBFAR2。它可以通过抑制细胞内BFAR的功能，在机体衰老的情况下也能促进TRM细胞的产生，增强对肿瘤细胞的杀伤能力，有效恢复老年个体抗肿瘤免疫功能。

这项研究解开了衰老抑制CD8⁺ T细胞功能的秘密，并为老年相关肿瘤的防治提供了新的免疫治疗策略。相关成果发表在《自然-衰老》。

图：衰老通过促进BFAR表达导致CD8⁺ TRM分化障碍进而抑制机体抗肿瘤免疫反应

注：此篇科普文章由中国科学院上海营养与健康研究所肖意传研究组副研究员裴思雨撰写。