2025年4月26日，中国上海，尧唐（上海）生物科技有限公司（简称：尧唐生物）宣布，由尧唐生物作为合作单位、上海交通大学医学院附属仁济医院发起的“YOLT-101治疗家族性高胆固醇血症（FH）的临床探索研究(NCT06458010)”取得了重大进展，并将主要临床数据发表于medRxiv。研究数据表明，尧唐生物自主研发的创新体内碱基编辑药物YOLT-101仅需单次给药，即可安全、高效地降低FH患者血浆低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平。在降血脂药物研发领域的激烈竞争中，YOLT-101作为最新一代的基因编辑类药物，让降血脂药从每日口服的小分子药物、数月注射一次的小核酸药物，直接进入到了“只需一次给药，终生降血脂”时代。

YOLT-101是尧唐生物自主研发的新一代体内碱基编辑药物，其创新性的采用了尧唐自主专利的腺嘌呤碱基编辑器YolBE（具体指hpABE5，由nCas与来自于Hafnia paralvei的全新脱氨酶融合产生），以及新型脂质纳米颗粒（LNP）作为递送载体。与传统CRISPR/Cas9技术依赖DNA双链断裂不同，YolBE可在不导致DNA双链断裂的前提下实现单碱基精准编辑，大幅降低染色体异常和脱靶风险，大量临床前研究显示其具有极佳的基因组编辑安全性。将基因编辑器应用于FH这样的常见病治疗时，监管机构、患者和医生对编辑器的安全性要求会更高。因此，相对于传统的Cas9编辑器，YolBE机制上更具安全性优势，也更适合心血管疾病等患者基数大的常见病的治疗。

试验设计

这是一项针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中进行的开放标签临床试验。该试验的主要目的是评估YOLT-101的安全性和耐受性，并对初步疗效和药效学进行深入分析。截至2025年3月15日，共纳入了6例受试者，其中0.2 mg/kg组1例，0.4 mg/kg组2例，0.6 mg/kg组3例。受试者安全性随访最长已达36周，且均完成24周的安全性访视。

安全性与耐受性结果

YOLT-101的安全性和耐受性良好。截至2025年3月15日，所有剂量组均未发生严重不良事件（SAE），未发生剂量限制性毒性（DLT）事件、CTCAE v5.0标准3级或以上的不良事件。所有入组受试者均按计划随访中。

最常见的与研究药物有关的不良事件是给药后一过性的输液相关反应（5/6, 83.3%），以发热为主要表现，24小时内消退；其次为给药后4至7天出现的一过性轻度肝酶升高（3/6, 50.0%），7天后迅速恢复，且这些受试者给药后没有相关症状，肝功能的重要评估指标血胆红素也一直保持正常。其他实验室指标未发现有临床意义的改变。

疗效和药效学结果

给药后，LDL-C水平下降呈现剂量依赖性。参与疗效分析的受试者均已完成至少16周的随访。受试者基线LDL-C水平为4.9±0.6 mmol/L。在0.4 mg/kg组和0.6 mg/kg组，给药后第1周即可观察到持续LDL-C下降，并从4周起达到稳态。0.6 mg/kg组的受试者在给药后4周起LDL-C平均降幅约50%。其中降幅最大受试者下降超过74%， LDL-C水平稳定在约1 mmol/L，单次给药后已维持降低超过半年。药效学指标血浆PCSK9蛋白的变化和以上结果保持一致；0.6mg/kg组从给药后4周起平均PCSK9较基线下降幅度始终在70%以上，个体最大降幅达87%。

值得一提的是，本研究所入组的患者皆为HeFH。PCSK9靶向药物在HeFH患者中的降脂效果相较于普通高血脂患者更差。这也提示，YOLT-101未来在普通高血脂患者身上，有望展现出更大幅度的降血脂效果。

上述临床结果提示，YOLT-101在HeFH患者中安全性和耐受性佳，不良反应轻微且短暂。药效学指标PCSK9和疗效指标LDL-C均在0.4 mg/kg和0.6 mg/kg组观察到持久、稳定的下降，并显示剂量依赖性，提示YOLT-101具有“一次给药，终生降血脂”的潜力。

论文链接：

http://www.medrxiv.org/content/10.1101/2025.04.17.25325983v1

http://doi.org/10.1101/2025.04.17.25325983

仁济医院夏强院士、杨太华博士，以及尧唐生物创始人吴宇轩博士和王子君博士为本文的共同通讯作者。仁济医院万平博士、汤思源博士、林冬妮博士、龙玫博士以及尧唐生物陆钰明博士为本文的共同第一作者。