【新闻事件】：今天CytomX宣布其EpCAM-TOP1i ADC药物CX-2051在一个结直肠癌一期临床显示不错疗效。25位平均接受4种疗法的晚期CRC患者接受剂量爬坡治疗，其中剂量扩展组（7.2， 8.6，10 mg/kg）18人有7例应答（28%），高剂量组（10 mpk）7人有3例应答（43%）。中值PFS为5.8个月，耐受性不错、特别是没有这类ADC常见的胰腺炎，也未发现剂量限制毒性。受此消息影响$CTMX今天翻了1.3倍。

【药源解析】： EpCAM也叫TROP1，在多种实体瘤表达、但在正常组织也广泛表达。为了增加肿瘤选择性CX-2051用了一个叫做probody的技术，即用一段多肽把抗原结合区遮蔽起来、只有到了肿瘤微环境才被里面特异的酶水解激活，这样就可以更特异与肿瘤表面EpCAM结合、而尽量不骚扰正常组织的EpCAM。这是一个前药设计，而ADC也是一个前药，所以Probody ADC应该是前药之前药。

那么这个双前药策略比普通ADC窗口更大吗？根据CTMX的数据，CX-2051比对照的非probody ADC CX-2052在猴子里的耐受剂量高至少6倍，在小鼠模型中二者在6 mpk剂量都完全控制了肿瘤增长。但这还不足以证明2051的窗口更大，因为6 mpk可能不是2052的最低有效剂量，如果2051的最低有效剂量是1 mpk那么窗口变化就不明显了。2022年Colombo和Rich发现携带同样弹头的ADC MTD类似、且与小分子毒素类似，这个观测也后来被辉瑞/Seagen用他们十几个MMAE ADC在猴子的安全性数据验证。2501与2502的区别只是前者戴了顶帽子、二者携带等量的相同毒素，耐受剂量提高6倍与此前的经验不太一致。一个可能原因是因为2501与正常组织的EpCAM结合很弱，所以脱组织靶点介导代谢速度更慢、单位时间释放的毒素量更低。与正常抗体比清除率大幅度下降在其它probody也见过。

药物设计与体育比赛类似，简单粗暴打法并不一定比复杂战术更低效、苏格兰的长传冲吊打法虽然看起来很糙但不影响赢球。复杂战术虽然有一定理论上的优势但实操时出错的机会也更大，因为涉及的步骤更多。2051的理想动力学是肿瘤切断probody速度远快于正常组织，同时也远快于FcR等非特异介导内吞、ADC从肿瘤组织的逃逸、以及肿瘤细胞的FcRn介导回收速度。和显然增加了出现意外的风险，一个极端情况是2501及代谢产物与正常组织EpCAM无任何结合，虽然理论上特异性很高但在肿瘤组织切断probody绝对速度也非常缓慢。但这时候非特异内吞释放毒素就可能成为主要代谢机制，前药的前药反而变成了系统给药的小分子毒素。当然这只是一个理论上的可能，但我们也确实不能认为双重前药一定就特异性更高。

结直肠癌对TOP1抑制剂相对敏感，小分子前药伊利替康是多年的标准疗法，Enhertu、ABBV-400（cMET TOP1）也都在靶点阳性CRC产生40%的应答率。另外这个试验人数还是很有限，准确疗效还有待观察。CTMX曾有其它Probody ADC如praluzatamab ravtansine在晚期临床失败，今天虽然翻倍但与当年30亿美元估值比还是缩水九成以上。今天的数据令我们看到2501这个新产品、甚至EpCAM这个新靶点的一线希望，但还不能说明probody是个可靠提高ADC窗口的技术。