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作者：匡   瑶｜投资研究部负责人

          吴亚囡｜高级行业研究员

          陈彦杰｜高级行业研究员

肿瘤靶向抗体对于靶抗原和ADC之间的特异性结合至关重要。除了与靶抗原的高结合亲和力外，理想的抗体部分还应促进有效的内化，表现出低免疫原性并保持较长的血浆半衰期。抗体-抗原复合物的内化，效率主要取决于抗体与肿瘤细胞表面抗原之间的结合亲和力，较高的亲和力通常会导致更快的内化。但是高亲和力的抗体可能降低抗体对实体瘤的渗透。因此，应优化抗原和抗体之间的合理亲和力，以平衡靶细胞的快速吸收和抗癌效力。

按照抗体的生物学功能划分，抗体一般可分为五大类(IgM、IgG、IgA、IgD、IgE)，研发人员一般选用IgG作为构建ADC药物的抗体。IgG共分为4个亚类，IgG1是目前ADC药物最常见的一种类型（目前仅两款上市ADC药物选择IgG4）（图5）。随着抗体药物的发展，多种新型抗体也展现出独特的优势。例如：利用双抗作为ADC载体的优势是能够保护正常细胞，更好地特异杀伤肿瘤细胞；抗原结合片段、单链可变区（scFv）和单域抗体，具有体积小、穿透能力强、特异性强、免疫原性弱、易于基因工程改造和表达生产等特点。

图5. IgG抗体的分类及其特点

2.1.3 连接子（linker）

ADC中的linker将抗体与细胞毒性药物连接起来，对ADC的稳定性、有效载荷释放曲线有非常大的影响。理想的Linker不应诱导ADC聚集，可防止有效载荷在血浆中的过早释放，而在癌细胞内有效释放。linker分为两类：不可裂解型和可裂解型。不可裂解型的分解代谢导致“连接子-有效荷载”成为主要的肿瘤代谢物，通常不能发挥旁观者效应，且代谢产物通透性较差。因此，目前的研究主要集中在可裂解型的linker上。

目前常见的linker按照裂解方式又主要分为化学裂解和酶裂解两大类，各有优缺点。化学裂解类有酸裂解linker、二硫键化学裂解linker等；酶裂解类有组织蛋白酶裂解二肽类linker、葡萄糖醛酸linker、磷酸酯酶linker等。目前常用的linker为MC-VC-PABC，已上市ADC药物中共有6个药物使用了该linker，包括Tisotumab vedotin、Disitamab vedotin等（图6）。为了增强连接子和载荷毒素连接的稳定性，近年来发展出一些新的连接策略，如Fe(II)可切割连接子、生物正交可切割连接子或光响应可切割连接子等。

图6. ADC药物中常见的Linker

图7. ADC药物的payload类型

除了抗体、接头和有效载荷的选择外，小分子部分(即接头加有效载荷)与抗体的连接方法对于成功构建ADC也很重要，直接决定了ADC药物中的DAR数值。DAR（药物抗体比值，Drug-to-Antibody Ratio），代表与抗体偶联的平均药物数量，是一个重要的质量属性，与ADC的疗效和安全性直接相关。低载药量（低DAR）会降低ADC的效力，而高载药量（高DAR）可以改变ADC分子的药代动力学和毒性，寻找合适的DAR对于ADC药物设计至关重要。

非定点偶联（随机偶联）：抗体上赖氨酸和半胱氨酸残基的存在为偶联提供了可接近的反应位点，早期的ADC药物通常通过适当的偶联反应进行随机偶联。这种偶联的稳定性有时不足，导致有效载荷过早释放，从而产生脱靶毒性。此外，很难保证有效载荷与抗体上一致位点的连接，也很难实现均一同质的DAR。定点偶联技术：为了降低ADC的异质性，在新的ADC中开发了定点偶联策略。通过特殊改造以获得特异性连接位点，抗体上偶联的细胞毒性药物在数量和位置上较为固定（图8）。

图8. ADC 药物不同偶联方式的特点

ADC给药（主要通过静脉注射）后，主要以结构完整的ADC、裸抗体和游离的载药三种形式存在于体循环中，随着ADC识别靶抗原、内化、去偶联这三种存在形式处于动态变化中。包括结构完整的ADC和裸抗体在内的抗体通常比传统小分子药物半衰期更长。至于游离的载药主要在肝脏代谢，通过尿液或粪便排出体外，这个过程可能会受到药物相互作用和肝肾功能损害的影响。以上所有因素再加上患者的个体差异性导致难以建立PK和PD模型来描述ADC的临床特征并辅助于新型ADC的设计。

2.2.2 难以避免的毒副作用

“脱靶、脱肿瘤”相关不利事件主导了大多数现有ADC的毒性特征。对现有数据的分析表明，不同的载药小分子具有明显的毒性特征，而且与靶抗原无关。血液毒性、肝毒性和胃肠道反应等脱靶毒性可能与载药过早释放到血液循环、非肿瘤组织或肿瘤微环境中，以及载药对健康组织的后续影响有关，这类毒副作用与常规化疗药物影响快速增殖的健康细胞一致。此外，ADC的抗体部分诱导的免疫反应可能会引起继发性损伤，从而导致肾毒性。近来在HER2 ADC的研究中发现ADC药物会引起潜在的肺毒性作用（如间质性肺病ILD），这样会造成ADC的不良摄取以及血液中的游离载药会诱发肺病如ILD。

2.2.3 ADC的聚集

作为ADC的重要组成单元，抗体在ADC的整个全生命周期（生产、储存、运输）都有发生聚集的可能性，抗体一旦聚集不仅会造成产品损失，还会降低ADC与靶抗原的结合能力。外界的物理、化学等多种因素，如高温、低pH都会导致ADC空间结构发生变化，引起蛋白质聚集。因为暴露在抗体表面的负责抗原特性的氨基酸序列不同，每种抗体的互补决定区（CDR）也不同，每种抗体的稳定性要求也不同，给解决蛋白质聚集问题带来了很大挑战。

2.2.4 肿瘤靶向和有效载荷释放

一方面为了降低其它绝大多数不到达肿瘤组织的剧毒载药带来可能的系统毒性，抗体与载药之间的连接子要足够稳定，另一方面为了确保载药进入细胞后能顺利释放，连接子也不能太稳定，因此在设计ADC的时候需要权衡这一点。靶抗原表达的高异质性对于内化到细胞内的ADC抗肿瘤活性具有重要意义。在设计ADC的时候选用可裂解的非极性载药可以有效穿越细胞膜，更好发挥ADC的“旁杀者效应”对周围不表达抗原的肿瘤细胞发挥杀伤作用。

2.2.5 ADC的免疫原性

ADC是人工合成的生物大分子药物，对于人体来说同样属于异物，具有诱导免疫原性的潜在风险，若进入人体后的ADC诱导产生的抗药物抗体（anti-drug antibody，ADA）与人体内源的蛋白交叉反应会对ADC本身的临床疗效产生影响，这在临床研究中必须予以评估。

2.2.6 耐药性

靶标（如肿瘤）对ADC药物产生耐药性的原因主要包括以下方面：①抗原相关耐药，一方面是肿瘤细胞表面表达的靶抗原下调使ADC缺少识别的靶标无法发挥细胞毒性作用，另一方面靶抗原的高表达使肿瘤细胞表面暴露的ADC减少同样会降低ADC的有效性；②肿瘤细胞内吞转运ADC功能受损；③溶酶体功能障碍；④载药转运蛋白，将细胞质的载药从细胞内转运到细胞外使其无法发挥完成细胞杀伤作用；⑤靶点突变，载药作用的靶标蛋白（如微管蛋白、拓扑异构酶I或RNA聚合酶II）结合位点发生突变；⑥细胞周期，细胞周期动力学可能会影响肿瘤细胞对ADC的敏感性；⑦激活信号通路，下游信号通路的激活可能有助于增强肿瘤细胞对ADC的耐药性，体外研究发现激活PI3K/AKT信号通路使得原代AML细胞对Mylotarg耐药性增强；⑧细胞凋亡调节异常。

截至2023年6月底，全球范围内已经获批的ADC药物共15个（图9）。其中治疗血液系统肿瘤的ADC药物有7个，治疗实体瘤药物8个。包括荣昌生物维迪西妥单抗在内共有7款ADC药物在中国获批上市。其中，共3款HER2 ADC获批上市：罗氏的T-DM1 ( Kadcyla ,恩美曲妥珠单抗)、第一三共的T-DXd (DS8201 , Enhertu )、荣昌生物的RC48；1款TROP2 ADC获批上市：吉利德的Trodelvy（戈沙妥珠单抗）；1款Nectin-4 ADC美国获批上市（国内尚无获批药物）：Seagen的Padcev（维恩妥尤单抗）。

图9. 已上市ADC药物

截至2022年6月14日，根据医药魔方NextPharma数据，全球ADC临床开发项目共471个。ADC药物主要集中在肿瘤领域。全球在研ADC药物的靶点中，HER2、EGFR、TROP2和CLDN18.2等竞争尤为激烈。Trop2、HER2及Nectin-4等皆为经临床验证的靶点，在多种癌症中均出现高表达。CLDN18.2因在多种癌症类型中表达，而在正常组织中表达高度受限，逐渐成为热门靶点（图10）。

图10. 在研ADC药物靶点分析

HER2属于表皮生长因子受体EGFR家族(HER家族)。HER2通过激活下游的PI3K/Akt和Ras/Raf/Mek信号通路参与细胞的生长、活化和增殖，例如HER2与缺乏内在激酶活性的HER3二聚化，HER2过表达形成组成性激活的HER2同源二聚体。HER2过度表达在乳腺癌、CA、胆囊癌、卵巢癌、CRC等恶性肿瘤。

全球共3款HER2 ADC获批上市：罗氏的T-DM1（Kadcyla，恩美曲妥珠单抗）2013年获FDA批准上市；第一三共的DS8201（Enhertu，德曲妥珠单抗）2019年成为第二个获批的新型HER2 ADC药物；荣昌生物的RC48（爱地希，维迪西妥单抗）2021年获批上市。中国目前除上述3款HER2 ADC获批外，还有科伦药业的A166已提交上市申请，另有5款HER2 ADC进入Ⅲ期临床阶段，8款进入Ⅱ期临床阶段。适应症方面，HER2在多种癌症中过表达，如乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌等。全球已上市或Ⅲ期阶段的HER2 ADC均布局HER2阳性乳腺癌适应症，另外胃癌和非小细胞肺癌也是各家重点布局的适应症（图11）。

图11. 全球HER2 ADC获批及在研情况

已上市HER2 ADC产品中，最具代表性的是第一三共的DS8201（Enhertu，德曲妥珠单抗）。DS8201是由第一三共与阿斯利康联合研发，由HER2单克隆抗体通过稳定的可裂解四肽连接子，与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂有效载荷（Dxd）连接组成。与罗氏的T-DM1（DAR为3.5）相比，DS8201采用第一三共独有的Dxd-ADC技术，具有更高的DAR值（DAR为8），通过增加靶细胞中有效载荷的浓度，可避免在T-DM1微管蛋白抑制剂中观察到的耐药性（图12）。DS8201不仅针对HER2高表达的肿瘤具有显著疗效，而且是首个在HER2低表达晚期乳腺癌患者中显示出生存获益的HER2靶向疗法，同时是全球首个批准用于治疗HER2突变转移性NSCLC患者的HER2靶向药物，也是首个在多种HER2表达实体瘤中展示活性的疗法，其获批具有划时代的意义。

图12. DS8201（Enhertu，德曲妥珠单抗）的药物结构

全球仅1款TROP2 ADC获批上市：ImmunoMedics/吉利德/云顶新耀的Trodelvy（戈沙妥珠单抗），2020年4月FDA首次批准上市用于治疗后线TNBC，2022年6月在中国获批上市用于治疗后线TNBC。此外，科伦博泰的SKB264和第一三共的DS-1062已进入Ⅲ期临床阶段，其他国产在研TROP2 ADC众多，但大多数仍处于临床早期阶段。适应症方面，TROP2高表达于多种肿瘤,如乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结肠癌、胰腺癌等，但由于三阴乳腺癌患者的TROP2表达率高达90%，在正常组织中表达有限，因此目前临床选择的适应症主要集中在三阴乳腺癌（图13）。

图13. 全球TROP2 ADC获批及在研情况

TROP2 ADC的代表性药物Trodelvy（戈沙妥珠单抗），由Immunomedics (吉利德全资子公司)研发。Trodelvy通过可水解的连接子将靶向Trop-2的单克隆抗体与有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38相连，独特的设计保证了其在Trop2表达细胞和邻近微环境中的有效活性（图14）。Trodelvy于2020年首次获FDA加速批准用于治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC) ，目前已在超过40个国家和地区获批上市。并于2023年在美国获批用于HR+/HER2-转移性乳腺癌的治疗，并加速获批用于部分转移性尿路上皮癌(UC)患者的二线治疗，其它潜在应用治疗(NSCLC、膀胱癌等)也在推进中。

图14. Trodelvy（戈沙妥珠单抗）的药物结构

Nectin-4 (Nectin cell adhersion molecule 4)是脊髓灰质炎病毒受体相关4 (pvrl-4)编码蛋白，主要参与细胞间粘附；Nectin蛋白家族可与包括TIGIT在等免疫检查点受体相互作用。Nectin-4主要表达于胎盘和胚胎组织,通过激活PI3K/AKT途径促进肿瘤细胞增殖、分化、迁移、侵袭，如通过调节CXCR4-LYVE1通路促进乳腺癌的淋巴管生成和淋巴转移。Nectin-4在乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、食管癌、肝癌、胃癌、肺癌、尿路上皮癌、膀胱癌等多种肿瘤细胞中过度表达；如膀胱癌(60%)和尿路尿路上皮癌(34%)。

全球仅1款Nectin-4 ADC获批上市（国内尚无获批药物）：Seagen的Padcev（维恩妥尤单抗）在2019年12月首次获批上市用于治疗尿路上皮癌。其在中国已于2023年3月递交上市申请，用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。国内在研管线较少，仅迈威生物一款进入Ⅱ期临床阶段，另有4款在Ⅰ期临床阶段。适应症方面，Nectin-4广泛存在于实体瘤中，在尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、卵巢癌等肿瘤中均具有极高的表达，目前临床研究多布局于尿路上皮癌适应症（图15）。

图15. 全球Nectin-4 ADC获批及在研情况

Nectin-4 ADC的代表药物是Padcev（维恩妥尤单抗），由安斯泰来与Seagen联合研发，采用Seagen的vcMMAE技术平台，通过随机偶联的方式进行DAR的控制，DAR值不均一，通常以不同DAR的药物混合物形式存在（图16）。Padcev于2019年获FDA加速批准，用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(la/m UC) ，并于2021年7月获FDA常规批准。Padcev于常规获批当年实现销售额3.4亿美元；2022年销售额为4.51亿美元，同比增长32%。2023年4月,，FDA加速批准了Padcev联合K药用于UC患者的一线治疗，成为首个获批的PD-1+ADC疗法。2023H1实现销售额2.80亿美元，同比增长25%。

图16. Padcev（维恩妥尤单抗）的药物结构

Claudin蛋白是四次跨膜蛋白，是人内皮和上皮细胞紧密连接的主要跨膜蛋白成分，属于紧密连接（TJs）蛋白家族充当通透性屏障，赋予上皮细胞极性，控制细胞层之间的分子流动-“阀门功能”。Claudin 18.2 (CLDN18.2)主要在分化的胃壁细胞中表达，恶性肿瘤的发生会破坏其紧密连接，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点；病理状态下， Claudin18.2在多种肿瘤中表达显著上调，如胃癌（60%~80%)、食管癌（30%~50%)、肺癌（40%~60%)。

截至目前，全球尚无CLDN18.2 ADC药物上市，国内共12款CLDN18.2 ADC药物进入临床阶段，且多数产品均处于早期临床阶段。适应症布局多集中在胃癌等消化道实体瘤，在病理情况时，CLDN18.2可以表达在胃癌（70%）、胰腺肿瘤（50%）、食管癌（30%）。鉴于其在胃癌及胰腺癌肿的高表达率，CLDN18.2有望成为胃癌领域的重要靶点（图17）。

图17. 国内CLDN18.2 ADC在研情况

CLDN18.2 ADC的代表性在研药物有荣昌生物的RC118，由重组人源化抗Claudin18.2单克隆抗体、小分子微管抑制剂MMAE、通过可被组织蛋白酶可剪切的连接子彼此偶联而成，并具有优化的DAR。RC118于2022年12月8日获得FDA颁发的两项孤儿药资格认定，分别针对胃癌(包括胃食管交界癌)和胰腺癌适应症。CLDN18.2 ADC国内在研进度领先，RC118单药Ⅰ期临床临床在澳洲及中国同步开展，整个爬坡过程中，均未观察到剂量限制性毒性(DLT)事件，显示出良好安全性与耐受性。此外，RC118联合PD-1针对实体瘤的Ⅰ/Ⅱa期临床已获批。

根据弗若斯特沙利文行业报告和科伦博泰招股说明书的数据预测，全球ADC市场规模由2017年的16亿美元增至2022年的79亿美元，CAGR达37.3%。鉴于目前全球ADC在研管线数量高达900余项，且研发热度持续高涨，预计2022年至2030年仍将以30.0%的年复合增长率快速增长，2030年ADC行业的全球市场规模有望达到647亿美元（图18）。

中国ADC市场自2020年首款进口原研药于国内获批后，开始稳步增长。目前国内共有7款ADC药物上市，其中1款自研创新药，6款进口原研药；在研管线300余项。随着ADC技术不断进步、适应症及靶点开发不断丰富，中国ADC市场有望从2022年的8亿元增至2030年的662亿元，CAGR高达72.8%（图18）。

图18. 全球和中国ADC市场规模

截至目前，FDA共累计批准13款ADC药物上市，加上在中国获批上市的爱地希以及在日本上市的Akalux，合计共15款ADC上市药物。全球已上市ADC药物销售总额呈快速增长趋势，2020-2022年增速分别为50.66%、34.23%和43.88%，销售总额于2022年达到峰值77.19亿美元。2023年前三季度主要产品销售额已超70亿美元，全年有望突破百亿美元大关。其中靶向HER2的两款ADC药物Enhertu和Kadcyla的销售额最高，2023年前三季度总销售额分别达19亿和16亿美元（图19）。

图19. 全球已批准上市ADC药物销售情况

Enhertu（德曲妥珠单抗）是由阿斯利康和第一三共联合开发和商业化的ADC，相继于2019年12月和2023年2月在美国和中国获批上市。 截至目前，Enhertu已在全球至少获批5项肿瘤适应症：HER2阳性乳腺癌、胃癌、胃食管交界处癌、HER2低表达乳腺癌和非小细胞肺癌，不止于此，Enhertu正向泛瘤种拓展。据第一三共财报披露，2023年上半年（4-9月）Enhertu总收入1830亿日元（14.08亿美元），同比增长80%，包括1734亿日元（13.34亿美元）全球销售额以及96亿日元预付款和里程碑付款。随着多项已获批适应症人群渗透，预计全球2023年全年市场将达到3816亿日元（27.6亿美元）。

Kadcyla（恩美曲妥珠单抗）是由罗氏和ImmunoGen共同研发的第一款获批靶向HER2的ADC产品，相继于2013年2月和2020年1月在美国和中国上市。Kadcyla在包括美国和欧盟在内的100多个国家/地区被批准上市，单药或者联合用药用于治疗既往接受过赫赛汀和紫杉烷类化疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。此外，Kadcyla还在美国和欧盟获批用于HER2阳性早期乳腺癌患者的辅助（术后）治疗。作为首款上市的HER2 ADC产品，自上市以来，销售额逐年上升，2021年Kadcyla全球销售额为21.8亿美元，2022年达到22.89亿美元，同比增长5%。2023年前三个季度总销售额达14.86亿瑞士法郎（约16.52亿美元），同比去年增长2%，增长放缓的主要原因为生物类似药和Enhertu的竞争。

ADC药物的生产制备过程主要包括单抗制备、连接子制备、小分子药物制备、ADC偶联、纯化及成品生产等，其中连接子和小分子药物一般会作为连接子-小分子药物中间体生产，然后将连接子-小分子中间体和大分子抗体相偶联（图20）。由于ADC集大分子与小分子于一身的特性，导致了其生产过程的复杂性，也使其结构的分析、设计和制造都面临一定挑战，而仅凭研发创新主体企业难以支撑ADC药物产业的全流程，衍生并促进了ADC的CDMO企业发展，目前约有70%ADC药物是外包给CDMO企业生产。

图20. ADC药物的生产制备过程

ADC产业链主要分为上游的研发创新企业、中游的合同制造CDMO以及下游合同销售组织CSO组成（图21）。上游研发企业主导并委托CDMO公司专业化生产ADC药物，再与CSO公司约定药品销售模式。这种产业模式减少了创新药企业开发药物的成本，同时降低药品生产的风险和难度，也促使各企业之间的合作与交易。

图21. ADC药物的产业链‍‍‍‍‍‍

上游药物开发与研究中，主要会涉及原材料、医用设备及生物工程技术。ADC抗体偶联药物进入人体后，首先需将肿瘤药物带向肿瘤组织，防止脱靶现象；其次找到肿瘤组织后需及时将化疗药物卸载，保证药物的有效性。最重要的是要确保化疗药物剂量能够较大程度地杀伤肿瘤细胞。上述每个环节都需要大量的临床数据作为支撑，药企必须具备过硬的研发实力，确保ADC药物真正有效地作用于靶细胞。在研发技术上面，会涉及重组DNA技术、蛋白质工程技术、抗体工程技术以及基因工程技术等。主要开发流程从细胞株开发到细胞株建库，再到最后的纯化等后续工艺。此外，抗体原料和生物反应容器这些市场份额大都被国外厂家所占有，且市场集中度较高，国内ADC药物开发企业基本不享有对其定价权。

从目前国内百余家ADC研发公司的成立时间上看，Biotech企业多集中在2015-2021年的时间段创立，2017年为创业巅峰期，当年共有11家公司成立。2017年前，受制于当时的技术和经验，导致抗体、连接子、偶联技术以及细胞毒药物等方面都存在局限性，ADC药物的临床疗效和安全性备受质疑，全球仅有3款ADC药物获批上市，而首款ADC药物--辉瑞Mylotarg，由于疗效有限和严重的毒副作用主动撤市。2017年辉瑞通过更新临床证据，调整药品规格和给药方案，使Mylotarg再次获得FDA批准上市。正是这一关键转折点，让国内企业重新燃起对ADC药物的研发热情。2019年，全球ADC药物研发迎来拐点。随着ADC技术的不断成熟，后续ADC药物在结构上进行了多方面优化，使得曾经一度低迷的ADC市场再次迸发活力，仅2019年一年就有3款ADC药物获批上市。在此之后，进入ADC赛道的企业不断增加。

此外，从国内ADC研发企业的地域分布来看，整体呈现明显的产业集群特征，国内百余家ADC研发企业总部多集中在科研资源丰富的地带。目前涵盖了7个省份、29个城市，其中长三角地区有71家，占比70%，上海、江苏、浙江分别占了27家、30家和14家。就单一城市来说，ADC企业集中TOP5的城市分别是，上海（27家）、苏州（15家）、杭州（9家）、北京（8家）和南京（6家）。

中游参与者为合同定制生产组织（CDMO）。由于ADC药物的复杂性，需要抗体、细胞毒素分子以及连接子。因此通常情况下，ADC原研企业需要寻找多家CDMO企业分别就单抗、细胞毒素、连接子和偶联等不同领域展开合作，且不同CDMO可能分布在不同国家和地区，一方面导致研发生产效率低下，另一方面为生产和供应链管理带来诸多困难。随着ADC药物接连获批上市以及销售额快速增长，ADC药企对产品开发速度要求也不断升高，也促使ADC CDMO企业响应市场需求，打造ADC产品“端到端”一体化服务平台，行业内呈现扩张和整合的态势。

据了解，全球大多数ADC药物以外包为开发形式，借助CDMO企业更快进入临床阶段以及市场。海外公司为了控制研发成本也选择价格较低的国内CDMO企业进行合作。伴随国内外ADC领域进入快速发展阶段，尤其是同类型靶点的竞争加剧，高效的临床推进和差异化的适应症开发策略成为ADC药物布局药企未来取得市场竞争优势的重心，因此选择合适的CDMO伙伴合作也是这些药企研发生产的重要策略。

目前国内ADC CDMO的主要参与企业包括药明合联、东曜药业、睿智化学、凯莱英、联宁生物、美迪西、皓元医药等。其中，药明合联是药明系成立的专注于ADC药物的CDMO企业，是一家已进入商业化生产阶段的一站式服务CDMO平台，于2023年11月17日在港交所主板挂牌上市（代码：2268.HK），成为ADC领域CDMO第一股；东曜药业借助其自研ADC药物的经验搭建完整的研发生产体系，并建立CDMO业务平台；睿智化学集成CRO/CDMO业务，正持续提升ADC药物开发和生产能力；凯莱英作为小分子药物的领先CDMO企业，也积极布局ADC药物CDMO业务；联宁生物作为专注于ADC药物研发的创新药企，既利用核心专利技术开展CDMO业务，也同时布局自研ADC药物管线；美迪西专注临床前ADC CRO服务，包括Payloads合成、药效学评价、药代动力学评价和安全性评价等服务；皓元医药侧重于非临床研究、Payload-Linker原料药等细分服务市场。

4.2.3 下游：销售与应用

下游主要涉及医药销售外包，以及对上市产品有需求的肿瘤患者。在销售环节中，销售外包组织（CSO）的服务属于轻资产，投资成本相对较低，行业准入较为简单。当前中国上市的ADC主要针对乳腺癌、淋巴癌与胃癌这些高发癌种适应症，患者基数较大。因此在ADC药物的需求端，具有潜在的巨大市场空间。CSO的运作流程旨在帮助ADC研发药企实现销售和市场目标，通过外包销售和市场营销提高其竞争力和市场份额。

促进下游CSO行业发展的主要推动力之一，是由于ADC Biotech企业提高效率和降低成本的压力越来越大。通过将销售业务外包给第三方CSO提供商，药企可以减少其销售团队相关费用，例如工资、福利和培训成本。此外，CSO还提供专业的销售知识和支持，帮助药企提高销售额和市场份额，以及快速适应市场变化，例如消费者偏好的变化或新法规的变化。通过与CSO提供商合作，ADC研发药企可以获得更广泛的销售渠道、分销网络以及更有针对性的营销策略。目前国内下游CSO行业的主要参与企业包括领路药业、健安集团、诺凡麦医药等。