在NSCLC的临床诊疗中，ADC药物在携带经典EGFR突变的患者中已经取得了初步进展。而携带经典EGFR突变以外驱动基因变异的患者，仍旧缺乏治疗选择^[2-4]。本次ASCO年会上杨云鹏教授报告了iza-bren在经典EGFR突变外的驱动基因变异的局晚期或转移性NSCLC的I期临床研究结果^[5]。

该研究主要纳入经典EGFR突变（外显子19缺失突变和L858R）外的局部晚期或转移性NSCLC患者，所有患者均接受标准靶向治疗（如适用）后出现疾病进展，同时前线化疗不超过1次。纳入患者接受iza-bren 2.5mg/kg D1D8 Q3W治疗，主要终点为安全性，次要终点为ORR、DCR和DoR，探索终点为PFS和OS（研究设计如图2）。

截至2025年3月25日，共83例携带经典EGFR突变外驱动基因变异的患者纳入研究。其中EGFR 外显子20插入突变和非经典突变患者14例、HER2突变患者19例、KRAS/BRAF/MET突变患者26例、ALK/ROS1/RET/NTRK融合患者24例。整体上，既往接受1线、2线、3线及以上患者占比分别为67.5%、18.1%和14.5%。既往接受过铂类为基础的化疗、PD-(L)1单抗、靶向治疗的患者比例分别为74.7%、50.6%和51.8%（不同突变类型患者基线特征如下表1）。

安全性方面，接受iza-bren 治疗的整体安全性良好。≥ 3 级治疗相关不良事件（TRAEs）主要为血液学毒性，可通过对症支持治疗或降低剂量等进行有效管理，因 TRAE 导致的停药率仅为2.4%。

有效性方面，患者整体ORR为46.2%，cORR为39.7，DCR为85.9%，mPFS为7.0个月， mDoR和mOS均尚未达到。此外，13例EGFR 20外显子插入突变和非经典突变患者中cORR达69.2%，DCR为92.3%，mPFS为10.5个月，mDoR和mOS均尚未达到；HER2突变患者（N=17）中cORR达52.9%，DCR为100%，mDoR为5.7个月，mPFS为7.5个月，mOS尚未达到。不同突变类型患者治疗结果如下表

整体上，在此队列中，81.3%的患者通过治疗出现肿瘤缩小，中位缩小范围为-29.2%（-70.1，24.9），部分患者出现持续的肿瘤缓解，个别患者可长达18个月（见图4）。

综上，iza-bren治疗携带经典EGFR突变以外的驱动基因变异的经治NSCLC时具备可控的安全性，同时抗肿瘤活性令人鼓舞，值得在更大人群队列中进行验证。

作为泛肿瘤表达靶点，EGFR、HER3在多种肿瘤中高表达，包括SCLC^[6-10]。本次ASCO年会上黄岩教授报告了iza-bren在SCLC中治疗的安全性及有效性^[11]。

研究纳入了既往经标准治疗后进展或无适用疗法的局部晚期或转移性SCLC患者，在剂量递增阶段，队列A（D1D8 Q3W）患者接受2.0、2.5 mg/kg剂量递增治疗，队列B（D1 Q3W）患者接受4.5、5.0 mg/kg剂量递增方案；最终选择2.5 mg/kg（D1D8 Q3W）作为剂量扩展阶段的治疗方案。主要终点是剂量限制性毒性（DLT）、最大耐受剂量（MTD）以及Ⅱ期推荐剂量（RP2D）；次要终点是药代动力学（PK）、抗药性抗体（ADA）、ORR、DCR和DoR。疗效分析覆盖整体队列及特定亚组，并重点关注既往治疗暴露有限的患者群体（研究设计见图7）。

截至2024年12月5日，研究共纳入58例既往系统治疗进展的 SCLC 患者。在52 例接受 iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W 治疗的患者中，既往接受过一线、二线、三线及以上治疗的患者比例分别是 42.3%、21.2% 和 36.5%，100% 既往接受过含铂化疗，84.6% 既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗，36.5% 既往接受过伊立替康治疗（表 4）。

所有接受过至少一次iza-bren治疗的患者均纳入本次数据分析。中位随访时间为16.4个月，ORR为55.2%，cORR为44.8%，DCR为81%，mDoR为4.6个月，mPFS为4.0个月，mOS为12.0个月。

在52例接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量治疗的患者中，有20例患者既往仅接受过一线PD-(L)1抑制剂联合含铂化疗（PBC）治疗。在该亚组中，ORR为80.0%，cORR为75.0%，DCR为90.0%，mDoR为5.6个月，mPFS为6.9个月，mOS为15.0个月（见表6）。

在接受iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W剂量治疗的患者中，有19例患者既往接受过伊立替康治疗，33例未接受过伊立替康治疗。伊立替康经治亚组中，ORR为42.1%，DCR为68.4%，mDoR为5.7个月，mOS为10.3个月；伊立替康未经治亚组中，ORR为69.7%，DCR为87.9%，mDoR为4.9个月，mPFS为5.4个月，mOS为12.9个月（见表7）。

在安全性方面，最常见的血液学TRAEs（所有等级）为贫血（84.5%）、白细胞减少（74.1%）、血小板减少（72.4%）及中性粒细胞减少（70.7%）；≥3级TRAEs以血液学事件为主，可通过减少剂量等标准支持措施进行有效管理，因TRAE导致的停药率为12.1%。此外，研究未观察到ILD事件，也未发现新的安全性信号。

总之，iza-bren在广泛期SCLC经治患者中展示出显著疗效及可控的安全性。尤其是在既往仅接受过一线PD-(L)1抑制剂联合含铂化疗（PBC）的患者中疗效更为显著；且伊立替康经治广泛期SCLC患者仍可从iza-bren治疗中获益。

美国癌症研究协会（AACR）主席、多伦多玛格丽特公主癌症中心 Lillian L. Siu 教授在评价iza-bren临床数据时表示“在 EGFR 外显子20插入突变/非经典突变 NSCLC 中，iza-bren 表现瞩目，ORR 达到 69%，中位 PFS 达到 10.5 个月，中位 OS 尚未达到；其中 EGFR 外显子20插入突变患者的 ORR 更是达到了 86%。非常期待 iza-bren 治疗此类患者的未来疗效数据。

而在 SCLC 领域，Lillian L. Siu 教授点评道目前正在积极探索的 ADCs 均以拓扑异构酶Ⅰ抑制剂为载荷。其中 iza-bren 临床研究中纳入既往接受过含铂化疗的患者，并取得较好的疗效。iza-bren 2.5 mg/kg D1D8 Q3W 剂量治疗的 ORR 为48%，中位 PFS 为4.1个月，中位 OS 为12.2 个月。更令人惊喜的是，在前线接受过伊立替康治疗的患者中，iza-bren 治疗依然具有一定的疗效获益，ORR 高达32%（见图8）。

最后，Lillian L. Siu 教授提到目前已有ADC药物在肺癌和乳腺癌中获批，未来双抗ADC将会成为提升治疗效果、临床治疗的重要策略选择。总而言之，ADC 正逐渐成为抗肿瘤治疗领域的重要支柱，在肿瘤治疗中的潜力值得进一步挖掘。