抗体偶联药物（Antibody-Drug Conjugates, ADC）是一类将单克隆抗体的特异性靶向能力与高效细胞毒性药物的杀伤能力相结合的新型抗肿瘤药物。其结构主要包括抗体、细胞毒性药物和连接子三部分，通过抗体特异性地结合肿瘤细胞表面的抗原，将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞内部，从而实现对肿瘤细胞的选择性杀伤，减少对正常组织的损害，在肿瘤治疗领域取得了显著的成效。然而，肿瘤是一种复杂的疾病，具有高度的异质性和复杂性，单一药物往往难以满足治疗需求。ADC虽然在多种肿瘤治疗中展现出良好的疗效，但在一些晚期或难治性肿瘤中，仍面临治疗效果有限、耐药等问题。因此，探索 ADC与其他药物的联用策略，成为了当前肿瘤治疗研究的重要方向之一，以期通过药物间的协同作用，增强抗肿瘤效果，克服耐药性，拓宽 ADC的临床应用范围。

ADC与免疫检查点抑制剂的联合应用，为提高免疫治疗的有效性提供了新的思路。一方面，ADC能够精准地杀死肿瘤细胞，引发免疫原性细胞死亡，在肿瘤细胞死亡过程中释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，这些物质可被树突状细胞捕获并呈递给 T 细胞，从而激活特异性抗肿瘤免疫反应。另一方面，免疫检查点抑制剂可进一步解除 T 细胞的抑制状态，增强 T 细胞对肿瘤细胞的杀伤能力，两者协同作用，有望产生更强大的抗肿瘤免疫效应。

表1 部分临床阶段ADC与免疫检查点抑制剂联用

PARP抑制剂是一种能够抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）活性的药物，PARP 在细胞 DNA 损伤修复过程中发挥着关键作用，尤其是对 DNA 单链损伤的修复。PARP 抑制剂通过阻断 DNA 损伤修复途径，使肿瘤细胞在面临 DNA 损伤时无法有效修复，进而导致 DNA 损伤的累积和肿瘤细胞的死亡，尤其在具有同源重组修复缺陷（Homologous Recombination Deficiency, HRD）的肿瘤细胞中，效果更为显著。ADC在杀死肿瘤细胞的过程中，其携带的细胞毒性药物会引起肿瘤细胞的 DNA 损伤。此时联合 PARP 抑制剂，可进一步抑制肿瘤细胞对 DNA 损伤的修复能力，产生协同致死效应，增强对肿瘤细胞的杀伤作用。这种协同作用在治疗某些具有 HRD 特征的肿瘤（如部分乳腺癌、卵巢癌等）时，表现出了显著的疗效。

表2 部分临床阶段ADC与PARP抑制剂联用

目前，蓬勃生物针对ADC 与免疫检查点抑制剂或 PARP 抑制剂的联合应用建立了从细胞系构建，体外assay服务到临床前体内药效、药代和早期安全性评价的一站式临床前药理服务平台。

1. 功能细胞系构建服务和现货细胞系产品

蓬勃生物能够提供针对不同靶点功能验证所需要的细胞系构建服务，并具有现货产品满足客户的体内外药理药效试验需求。

表3 过表达细胞系

2.体外Assay服务

蓬勃生物拥有10年以上的体外药理服务经验，在ADC 与免疫检查点抑制剂或 PARP 抑制剂的联用研发中也已经搭建了完善的服务平台，并积累了丰富的项目经验。

表4 ADC药物的体外Assay服务

3.体内药理药效实验

选择合适的动物模型，接种肿瘤细胞并待肿瘤生长至一定体积后开始给药。观察肿瘤生长情况，定期测量肿瘤体积和动物体重。观察动物的生存情况，统计生存率，评估药物联合治疗对动物生存期的延长作用，同时观察动物在治疗后的复发情况，了解药物对肿瘤复发的抑制效果。

图1 EMT6-hHER2肿瘤生长曲线

图2 EMT6-hHER2生存曲线

（图片来源：参考资料1）

图3 CT26-hHER2肿瘤生长曲线

图4 MDA-MB-436肿瘤生长曲线

4. 体内药代动力学研究早期安全性评价研究

蓬勃生物分析平台具有丰富的项目经验，对于ADC、免疫检查点抑制剂和PARP 抑制剂等药物生物分析能够开发高灵敏度、稳定性和特异性的分析方法，并能够开展体内PK实验、样本检测和分析。对于早期研发项目，可以开展Non-GLP的早期安全性评价，尽早对药物的安全性风险进行评估和确认。

图5 ADC药物PK曲线

ADC 与免疫检查点抑制剂或 PARP 抑制剂的联合应用，为肿瘤治疗提供了极具潜力的新策略。在临床前研究中，这两种联合治疗模式均展现出了独特的作用机制和显著的协同抗肿瘤效应，为攻克肿瘤这一复杂疾病带来了新的希望。

然而，尽管临床前研究取得了令人鼓舞的成果，但在将这些联合治疗方案推向临床应用过程中，仍面临诸多挑战。如药物联合使用时的剂量优化、给药顺序和频率的确定、潜在的不良反应管理以及患者个体差异对治疗反应的影响等，都需要通过严谨的试验和深入的研究来探索和解决。此外，进一步挖掘 ADC 与其他药物（如小分子靶向药物、CAR-T 细胞疗法等）的联用潜力，拓展联合治疗的范畴，也是未来研究的重要方向。

蓬勃生物致力于提供全面且专业ADC 药物的药理药效服务。