自2015年我国推进医药价格改革以来，创新药品市场环境发生了重大改变。特别是对于生物药品而言，由于其生产涉及复杂的制造工艺和高要求的运营管理，导致生产成本高。因此，精准控制生物药的生产成本成为企业在市场中保持竞争力的关键。
创新药品在进入到临床后，CMC (Chemistry, Manufacturing, and Controls) 的工作方向往往以增加工艺稳定性、降低生产成本为目的开展临床阶段工艺开发。本文以单抗产品为例，探讨了临床阶段工艺优化的时间点，从上游产量提升、生产规模选择和高价值物料替代三方面探讨生物药降本策略。
临床阶段工艺优化时间点
临床阶段工艺优化可在项目进入临床II期的时候开始。从项目的总体周期来看，选择在开展临床II期的同时进行后期工艺开发，可以避免在临床I期表现不好的项目上浪费资源，同时给工艺开发及之后的临床样品生产留下充裕的时间。下图展示Paul 等人发表的关于临床成功率的数据。
表1 生物药临床成功率
临床阶段工艺开发部分一般需要6到8个月的时间，还应为稳定性数据及工艺变更申报预留时间。工艺开发涉及上游工艺开发，下游工艺开发，及制剂稳定性验证等工作。
图1 生物药开发周期及早期和后期工艺开发内容
降低生产成本
是国内生物药产品工艺优化的重要目的之一
生产成本CoGs（Cost of Goods）主要包括固定资产、运营支出、原料及耗材等。根据实际的生产模型分析，蓬勃生物建立了完善的成本测算系统。模型涵盖各种生产成本，如原材料（培养基、填料、耗材）、设备及设施、质量控制、人工及能源环境等成本。模型显示，降低生产成本的主要方式按效果大小排列为：上游产量提升，扩大生产规模，培养基及物料国产化替代。
降低生产成本方式1：上游工艺产量提升
增加产量是最为快捷的减少药物成本的方式，随着产量增加，固定成本分摊到每个单位产品上的成本降低。如图2所示，产品产量与产品成本呈指数关系，当产品产量翻倍的时候，产品生产成本缩减可达40%。在后期工艺开发中，蓬勃生物把增加产量同时保证产品质量可比作为后期工艺开发的目标之一。通过如反应器工艺参数优化、培养基优化、高密度强化工艺生产等方式快速提升上游工艺产量。
图2 上游细胞培养生产产量与生产成本
（该数据为蓬勃生物内部成本模型产生)
工艺参数优化是最简单、直接的产量提升手段。表2展示了一个转入蓬勃生物的临床后期项目的上游开发成果。工艺团队进行了多方向的尝试，发现通过优化补料策略（补料成分和添加量）可以大幅增加产量。叠加其它工艺参数的优化，对比早期工艺的产量增加95%，相同条件下，成本降低近40%，同时保证质量参数与原工艺可比。
表2 上游后期工艺优化对比
除了工艺参数优化，蓬勃生物自2021年推出了强化流加工艺 (Intensified fed-batch, IFB)。与流加工艺（Fed-batch, FB）不同，IFB通过灌流技术，增加N-1阶段细胞生长，从而大幅度提高生产阶段的接种密度。该工艺可快速提高产量，如图3 A-B所示，在14个项目的应用中，IFB可使绝大多数项目产量提高1倍以上，大幅降低生产成本。图3 C-E展示了IFB技术的稳定放大案例。在案例中，IFB工艺放大至500 L规模并比原工艺提高产量约60%，且产品质量与原工艺一致。
图3 IFB提升上游产量
A-B. IFB项目应用案例汇总。N=14个项目，数据源于每个项目最大规模生产的产量数据。A. IFB/FB的Titer比例。B. IFB/FB的Titer比例分布图。C-G. IFB项目500 L应用案例。C. 3 L和500 L生产的活细胞密度。D. 原FB工艺，3 L阶段的IFB和500 L阶段的IFB之间上清表达量对比。E. 原FB工艺，3 L阶段的IFB和500 L阶段的IFB一步亲和纯化后产品质量对比。
降低生产成本方式2：增加生产规模
增大生产规模是降低生产成本的另一个重要途径。图4使用了以CDMO服务为假设的成本估算模型，故排除了厂房折旧及人工成本的因素。如图4所示，当生产规模从500 L提升至2000 L时，成本降幅接近50%。生产规模升至4000 L， 其生产成本相当于500 L规模的~30%。蓬勃生物的8 × 2000 L一次性细胞培养系统，在scale-out模式下满足最大6000 L体量生产，有效降低生产成本。
在考虑生产规模时，也要充分考虑药品生产的频率，一般控制在3 – 10批/年, 少于3批/年，失败及异常批次的成本高，同时不利于商业化工艺监测。而年产量高于10批/年时，则可考虑增大生产规模。适合的情况因项目而异，需针对具体情况进行评估。
图4 生产成本与生产规模、年生产批次以及年生产量的关系
（该图所展示数据，为蓬勃生物内部成本模型产生）
降低生产成本方式3：原材料国产化“安全”的替代
生物药生产的原材料造价昂贵，占总生产成本高达30 – 40%。蓬勃生物自2019年起，积极推动国产替代，如培养基、摇瓶、深层膜包、填料和西林瓶等，于2020年正式落地使用国产物料进行大规模生产，在多个项目中实现原材料降本10 – 50%，同时不影响产品的产量与质量。高价值原材料完全国产化替代能节省约50%的原材料成本。上游细胞培养，下游纯化以及灌装工艺中，价值量较大的原材料分别为细胞培养基、填料、西林瓶。
表2 高价值国产物料替代降本
* 6%除了国产替代，还有自动化洗瓶与灭菌工艺影响而大幅降本。
临床阶段工艺变更
工艺变更引发的补充申请，是临床阶段工艺优化的必要流程。在III期临床前进行工艺变更，应对工艺变更前后产品进行可比性研究，证明工艺变更不会影响产品的安全性及有效性，从而避免触发额外的临床试验。可比性研究，主要集中于产品的理化、活性检测、及药代动力学研究。若以上3项的结果均为可比，则一般情况下工艺变更会顺利通过。若有不同的质量属性，则需要根据具体情况，补充风险评估、动物模型、甚至临床实验等额外评估工作，需要根据具体情况分析。关于更多内容，可以参见《一文掌握药品全生命周期的药学变更要点》。（点击文章可查看）
总结
创新药品市场环境发生重大改变，精准控制生物药的生产成本成为企业在市场竞争中保持竞争力的关键。蓬勃生物致力于生物制药领域，具有深厚的工艺优化和工艺变更技术积累。可通过增加工艺产量，替换昂贵物料等方式降低生产成本，同时搭配即将运营的镇江生物药商业化生产中心，为客户提供从IND到BLA的一站式服务，助力伙伴更好地为广大患者服务。
参考文献：
Paul SM, Mytelka DS, Dunwiddie CT, Persinger CC, Munos Lindborg SR, Schacht AL. How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry’s grand challenge. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:203–11. doi:http://doi.org/10.1038/nrd3078.
蓬勃生物(ProBio)拥有一站式生物药研发生产平台，主要致力于为细胞和基因治疗(CGT)药物、疫苗及抗体蛋白药物等提供从靶点开发到商业化生产的端到端CDMO服务。蓬勃生物在美国、荷兰、韩国、上海、香港、南京等地设有公司以服务全球客户。自2017年10月，共助力美国、欧洲、亚太等区域客户获得超过90个IND批件。
蓬勃生物的细胞和基因治疗整体解决方案涵盖了非注册临床、工艺开发，注册临床和商业化全阶段质粒病毒生产。金斯瑞蓬勃生物的生物药开发解决方案涵盖生物药尤其是抗体药发现、抗体工程和抗体评价。在生物药CDMO服务方面，金斯瑞蓬勃生物为客户提供包括细胞系开发、宿主细胞商业化授权、上下游工艺开发、分析方法开发和临床样品及商业化生产等在内的一体化CDMO服务，并提供分批补料和灌流工艺以满足增长的抗体蛋白药的需求。GMP生产车间满足FDA、EMA和NMPA监管要求。
蓬勃生物始终以“合作加速创新”为理念，致力于帮助客户缩短生物药进入临床的时间，显著降低客户的研发成本，加速医药转化，共创健康未来。
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2025-06-15
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