胰高血糖素样肽 (glucagon-like peptide，GLP-1)是一种由肠道分泌的内源性肽类激素，可与受体结合促进胰岛素分泌，起到生理性降糖作用。

图1：司美格鲁肽的分子结构（来源网络）

GLP-1 受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1 RA）由于其独特的药理作用和良好的安全性，目前已成为II型糖尿病治疗领域的重要药物。同时近年来其也在肥胖症、心血管病等领域展现出良好的治疗效果，应用前景十分广阔。GLP-1RA是对 GLP-1 结构进行修饰所得到的，延长了其半衰期，提高了体内活性 GLP-1 水平，使其达到有效浓度，可改善胰岛素敏感性、降低血糖、血压及体质量。

GLP-1 由多个氨基酸通过肽链链接而成。其生产制备工艺有生物发酵合成和化学合成两大类。生物发酵合成主要通过原核表达体系制备，上游通过大肠杆菌或酵母发酵表达包涵体，然后进行收菌、破菌、包涵体收集、变复性、澄清后进入下游环节，下游包括多步层析（偶联/酶切）、超滤换液、除菌过滤等工艺。

化学合成法上游主要采用多肽固相或液相合成，即通过树脂载体或在液体溶液体系下进行氨基酸偶联合成多肽，下游包括层析（离子交换、疏水、反相层析等）、超滤（浓缩换液）、除菌过滤等， 这也是多肽药物常见的制备工艺。（蓝晓科技提供各种多肽及核酸固相合成载体：联系电话0512-65160522）

还有些采用半生物合成方法，即在生物发酵合成后，对特定位点氨基酸进行化学修饰，然后进行下游层析、超滤纯化等工艺。

GLP-1R纯化工艺中，去除氨基酸缺失杂质主要通过离子交换层析去除。

GLP-1R纯化推荐离子交换层析填料：

Q Seplife XL：超高载量琼脂糖离子交换层析填料，在琼脂糖微球上插入线性葡聚糖分子，减少GLP-1R和填料结合时的空间位阻，增加载量，其纯化GLP-1的载量通常是Q-FF的1.5倍左右，常用于GLP-1等生物分子的高载量高通量快速捕获及初步纯化。

Seplife LXMS 30/50 Q：单分散聚合物离子交换层析，其良好的耐压及高分辨率，常用于GLP-1R的初步，中等及精细纯化。

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GLP-1R发酵合成法制备时，在克隆时可带各种亲和标签，如His(用IMAC亲和 Ni Seplife FF(NTA）纯化），Fc标签用rProtein A Seplife Suno亲和层析纯化，也可用凝胶过滤层析Seplife G-25进行缓冲液置换及初步分离及精细分离，同时在中度纯化阶段，疏水层析如Phenyl Large Scale HP等也被用于GLP-1的纯化。

1.Drucker DJ. GLP-1 physiology informs the pharmacotherapy of obesity. Mol Metab, 2022(57):101351.

2.Tong J, D'Alessio D. Give the receptor a brake: slowing gastric emptying by GLP-1[J]. Diabetes, 2014, 63(2): 407-409.

3.一种脂肪酸酰化胰岛素及GLP-1多肽的纯化方法-专利公开号：CN 111518193 A