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秋水仙碱未能有效预防急性缺血性卒中或TIA患者卒中复发 | 前沿聚焦

缺血性卒中 TIA
2024/07/25
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2024年6月,首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队在医学顶级期刊《British Medical Journal》上发表了题为“Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE-3): multicentre, double blind, randomized, placebo controlled trial”的研究论文,该研究揭示:对伴超敏c反应蛋白(hsCRP)≥2mg/L的急性轻度缺血性卒中或高危短暂性脑缺血发作(TIA)患者,在发病24小时内给予小剂量秋水仙碱治疗,并未能降低发病90天内的卒中复发风险,同时也没有增加严重不良反应的发生率。作为全球首个完成的秋水仙碱治疗急性缺血性脑血管病的大型临床研究,CHANCE-3研究旨在探索通过抗炎治疗预防急性脑血管病患者复发。

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研究背景

急性轻度至中度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作(TIA)的患者仍存在相当大的卒中复发风险,尤其是在最初几天内。据估计,三个月内2/3的患者卒中复发发生在症状出现后7天内。更重要的是,3个月内发生的卒中复发约占一年内复发的70%,占五年内复发的40%。
急性期炎症加重的患者在缺血性卒中或TIA后发生卒中复发的风险更高,这表明早期抗炎治疗对降低卒中复发风险具有潜在意义。秋水仙碱具有广泛的抗炎作用,秋水仙碱心血管结局试验(COLCOT)发现,秋水仙碱降低了急性冠状动脉疾病患者心血管事件和卒中风险,特别是在心肌梗死发病后3天内开始治疗的患者。然而,秋水仙碱是否能预防急性脑卒中或TIA患者的早期卒中复发仍不得而知。

本研究旨在评估急性期非心源性轻度至中度缺血性卒中或短暂性脑缺血发作且伴超敏C反应蛋白≥2mg/L的患者在出现症状24小时内服用低剂量秋水仙碱,探讨其相比安慰剂在三个月内减少后续卒中复发的潜力。

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研究设计

试验设计:多中心、双盲、随机、安慰剂对照的 III期临床试验
参与中心:2022年8月11日至2023年4月13日中国244所医院
纳入标准:
    • 参与者年龄≥40岁
    • 患有急性轻度至中度缺血性卒中,且NIHSS评分≤5分(分数范围0-42,分数越高表示卒中越严重),或ABCD2≥4分的TIA患者(范围0-7,分数越高表示卒中风险越高)
    • 超敏C反应蛋白≥2mg/L
    • 发病24h内开始应用试验药物
排除标准:
    • 具有心源性栓塞、房颤和其他病因的证据
    • 中重度肾功能不全(eGFR<50ml/min)、肝脏疾病、血液疾病、周围神经病、肌肉疾病或炎症性肠病
    • 急性感染,包括呼吸道感染、尿路感染或肠胃炎,或目前正在或计划接受抗感染治疗
    • 正在或计划长期使用全身糖皮质激素治疗,或计划使用可能与秋水仙碱相互作用的药物
干预措施:
       患者第1-3天应用秋水仙碱或安慰剂0.5mg,1天2次;第4-90天,应用秋水仙碱或安慰剂0.5mg,1天1次;同时联合标准治疗,包括抗血小板药物、降脂药物以及血压、血糖控制
观察结局:
    • 主要疗效结局:90天内所有新发卒中
    • 主要安全性结局:治疗期间任何严重不良反应
    

图1:入组及随机化流程

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研究结果

    共纳入8344例患者,其中秋水仙碱组4176例,安慰剂组4167例。
疗效结局:
  • 主要结局:秋水仙碱组中有264例(6.3%)患者和安慰剂组中有270例(6.5%)患者在90天内发生卒中事件 [HR 0.98(95% CI 0.83 ~1.16;P=0.79)]
  •  次要结局:秋水仙碱组有298例(7.1%)患者和安慰剂组有309例(7.4%)患者发生血管事件[HR 0.96(95% CI 0.82 ~1.13;P=0.64)]

图2:主要及次要结局

安全性结局
       秋水仙碱组有91例(2.2%)患者和安慰剂组有88例(2.1%)患者发生严重不良事件(P=0.83),其中秋水仙碱组有15例(0.4%)患者和安慰剂组有18例(0.4%)患者死于非心血管事件(P=0.60)。

图3:90天内严重不良事件及不良事件发生率

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研究结论

CHANCE-3研究显示,对伴有超敏C反应蛋白≥2mg/L的急性轻度缺血性卒中或高危TIA患者,未证实发病24小时内使用小剂量秋水仙碱可降低发病90天内的卒中复发风险,也未观察到严重不良事件的增加。

该研究为全球首个秋水仙碱治疗急性缺血性卒中的大型临床研究,不仅为探索抗炎治疗策略在预防急性缺血性卒中复发方面提供了宝贵依据,还深刻揭示了卒中二级预防领域抗炎治疗的未来研究方向,同时也强调了卒中二级预防抗炎治疗未来仍需要更加严谨和深入的研究。

参考文献:Li J, Meng X, Shi FD, et al. Colchicine in patients with acute ischaemic stroke or transient ischaemic attack (CHANCE-3): multicentre, double blind, randomised, placebo controlled trial. BMJ. 2024;385:e079061. Published 2024 Jun 26. doi:10.1136/bmj-2023-079061


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