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    干细胞的“双向”免疫调节与应用

    干细胞
    2024/07/18
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    干细胞是身体组织的源泉,它具有自我更新和分化潜能以及免疫调节特性,在再生医学领域中占据重要地位。

    目前主流观点认为,干细胞介导疾病治疗采用的是“细胞赋能”模式即定位于受损组织的干细胞,在炎症作用下,通过产生大量免疫抑制因子下调炎症反应,同时分泌大量生长因子促进组织内在的前体细胞进行分化修复,以及调控血管内皮细胞、基质细胞等参与损伤组织修复。

    众所周知,组织损伤往往伴随不同程度的炎症或免疫紊乱,定位于损伤组织的干细胞必然与免疫之间存在密切的相互作用,一方面是干细胞对免疫系统的影响另一方面是免疫因素对干细胞的调控
    在这种交互调控过程中,干细胞是如何发挥免疫调节作用的呢?

     01  干细胞的“双向”免疫调节
    以间充质干细胞为例,大部分动物实验和体外实验数据表明,MSCs对 T 细胞、B细胞、NK细胞、DC细胞、巨噬细胞通常起抑制作用,对Treg细胞起促进作用。那么总体来看,间充质干细胞是不是对免疫系统只起抑制作用呢?
    并非如此。间充质干细胞具有很强的支持造血功能,间充质干细胞分泌多种细胞因子(如基质细胞衍生因子、VEGF等)促进造血干细胞更好地分化发育为各种血液细胞,也包括各种免疫细胞,进而起到"双向的"调节免疫,达到免疫平衡的效果
    与此同时,间充质干细胞在微环境中发挥免疫调节作用,其所在的微环境不同,其免疫调节作用也会受到影响。
    Najar等研究发现,在炎性环境中,受炎症因子(如干扰素和肿瘤坏死因子)的作用下,间充质干细胞发挥较强的免疫抑制作用。简而言之就是炎症状态相对越强,间充质干细胞的抗炎效果越好。
    然而,受损组织的炎症状态并不是一成不变的,其动态调控不仅体现在炎症因子水平的或高或低,而且还体现在病灶部位炎症因子种类的多样性,以及使用免疫调节剂对病灶部位的炎症调控。炎症状态(炎症因子水平、类别及免疫调节剂)对间充质干细胞的免疫调节作用起可塑性调控作用。
    此外,不同的间充质干细胞分离方法和不同的间充质干细胞来源都对间充质干细胞的免疫调节作用有影响。
    Yoo等对分别采用精细份化培养法和传统梯度离心法分离而得的间充质干细胞进行移植物抗宿主病的治疗,结果显示采用精细份化培养法所得的间充质干细胞具有更好的疗效,提示间充质干细胞的不同分离方法可能影响间充质干细胞的功能。
    Wu等发现不同的供者年龄对间充质干细胞的免疫调节作用存在影响。研究显示来自于年轻个体的间充质干细胞具有更加显著的免疫调节作用
    Yazid等研究发现,健康组织来源间充质干细胞表现出良好的免疫调节特性,但炎症组织来源间充质干细胞的免疫调节作用严重受损,并得出结论:炎症组织来源间充质干细胞不能用于移植物抗宿主病的治疗。

     02  干细胞免疫调节的应用
    免疫系统处于平衡状态是人体健康的重要保障,机体的免疫功能保持的均衡与否,与机体的健康息息相关。干细胞具有“双向的”免疫调节功能,在对免疫力低免疫系统过激等的临床研究应用中,均有比较好的表现。
    1.干细胞治疗特应性皮炎(AD)
    2017年韩国一研究团队发布了使用人间充质干细胞治疗中、重度AD的临床试验结果。本研究共招募了34位中、重度的AD患者,皮下接种不同剂量的间充质干细胞,随访1-3个月。结果表明间充质干细胞的单次治疗有效改善AD患者症状,并且高剂量间充质干细胞治疗组疗效明显。高剂量间充质干细胞治疗组中有55%的患者的EASI评分降低了50%,IGA评分和SCORAD评分分别降低了33%和50%,瘙痒评分降低了58%,血清IgE水平和嗜酸性粒细胞数量减少。
    2.干细胞治疗系统性红斑狼疮(SLE)
    2007年开始,南京大学医学院附属鼓楼医院首先开始应用间充质干细胞治疗难治性SLE患者,最初入选的4个难治性狼疮性肾炎患者,均对一线治疗方案[强的松剂量>20mg/d 联合CYC 0.75g/(m2 ·月),6 个月]无效,所以接受了间充质干细胞移植。移植后所有患者的SLE疾病活动指数(SLEDAI) 明显降低,蛋白尿明显减少,强的松和CYC剂量逐渐减少。
    3.干细胞治疗类风湿性关节炎(RA)
    2010年,解放军323医院细胞治疗中心报道了17例类风湿关节炎患者用脐带间充质干细胞治疗的临床结果显示:全部患者在饮食、睡眠、体力、疲劳等临床症状方面均有明显改善;全部患者满足ACR20标准,15例患者28项关节疾病活动度评分( DAS28) <3.2 ;12例患者满足ACR70标准, DAS28评分<2.6;1例J类风湿关节炎患者, 脐带间充质干细胞治疗4天后发热、皮疹消退, 多关节疼痛得到控制。

    4.干细胞治疗新冠肺炎

    2020年5月,美国梅奥诊所发现经间充质干细胞治疗后,COVID-19患者的放射学结果、肺功能(肺顺应性、潮气量、PaO2/FiO2比值、肺泡毛细血管损伤)和炎症生物标志物水平均有改善的趋势。间充质干细胞的使用不仅提高了机体免疫细胞对新冠病毒的清除,同时还促进了炎症的消退和损伤组织的恢复。

    5.干细胞治疗耐药性肺结核

    在白俄罗斯开展间充质干细胞治疗耐药性肺结核患者的临床研究,临床数据证明了间充质干细胞治疗可以极大地改善耐多药肺结核患者的预后,75%的患者得到治愈。间充质干细胞回输后,大部分结核患者免疫细胞在抗原刺激下产生更多的IFN-γ,提示免疫细胞的功能得到一定程度的恢复。




    往期回顾
    REVIEW

    01
    茵冠生物——“人脐带间充质干细胞治疗慢加急性肝衰竭的临床研究”项目启动会在解放军总医院召开
    02
    茵冠生物参编:《人源间充质干细胞外泌体制备与检验规范》团体标准发布!
    03
    科技创新 | 茵冠生物“人脐带间充质干细胞的制备方法”获国家发明专利


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