胃癌是我国特发的高发肿瘤，每年全球新发病例达97万^[2]，其中约三分之一患者处于晚期或术后复发转移状态，这部分患者的治疗以药物治疗为主。2010年的ToGA研究是HER2阳性晚期胃癌治疗中的里程碑式研究^[3]，首次证实抗 HER2 治疗联合化疗一线治疗可显著改善 HER2 阳性晚期胃癌患者的预后，然而后续多项探索折戟沉沙，直到近年帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案的KEYNOTE-811研究^[4]出现，胃癌领域靶向HER2治疗的探索终于走出泥潭。然而，KEYNOTE-811研究中PD-L1 CPS<1亚组患者未能取得显著生存获益，提示并非所有患者均能从靶免联合中获益。抗体偶联药物（ADC）同样开启在一线治疗中的可行性探索，其相关不良反应问题仍值得持续关注。

因此，学界一方面制定针对HER2高表达/中表达/低表达患者的分层治疗策略，另一方面也在持续挖掘研发新型药物，以期进一步改善患者预后。总体看来，对HER2靶向治疗的探索是胃癌领域内临床探索的“领头羊”，势头活跃。

HLX22作为新型HER2单抗，其作用机制与其他 HER2 靶向药物存在差异，主要表现于结合表位不同，因此HLX22在与曲妥珠单抗联用时，可与曲妥珠单抗同时结合HER2胞外亚结构域IV，促进HER2同源二聚体及HER2/EGFR异源二聚体的内吞（将HER2的内吞提高40%-80%) 和降解，从而产生更强的HER2及EGFR通路抑制效果。

HLX22的研发已历I期与II期，III期头对头国际多中心临床研究正在全球范围内开展，并已在中国、日本、澳大利亚完成首例受试者给药。本届ASCO大会披露的II期临床研究更新数据^[5]显示，截至2024年12月6日，HLX22组（28.5个月）与对照组（28.7个月）随访时间均已超28个月，但中位无进展生存期（PFS）仍未达到（对照组与历史数据相当，为8.3个月，HR=0.2），降低了80%疾病进展风险，试验组的24个月PFS率达到了54.8%（对照组17.5%），提示最终中位PFS将超过2年。此外，两组客观缓解率（ORR）分别为87.1% vs 80.6%，中位持续缓解时间（DoR）分别为未达到 vs 9.7个月（HR=0.2），且中位OS未达到vs 16.4个月（HR＝0.6），提示中位OS同样将超过28个月，有望赶超当前一线治疗方案，前景可期。

这项研究设计中有三大亮点。首先，这是一项国际多中心头对头随机双盲研究，以当前一线标准治疗（曲妥珠单抗+XELOX±帕博利珠单抗）作为阳性对照，试验组采用HLX22联合曲妥珠单抗和XELOX方案，直接挑战现有HER2阳性胃癌治疗标准。研究计划纳入全球五大洲550例患者，人群种族与地域趋于多样性，为个体化治疗积累跨区域循证依据，增强研究结论的广泛普适性。其次，该研究采用基于生物标志物的精细化分层策略：依据PD-L1 CPS评分将患者精准分为三个亚组（CPS＜1、1≤CPS＜10和CPS≥10）；同步通过标准化免疫组化检测区分HER2表达异质性（IHC 3+和IHC 2+）。另外，HER2信号异常是HER2阳性患者的核心驱动因素，基于此，本研究选择优先靶向HER2通路，未纳入免疫治疗，以明确HLX22的协同治疗价值。最后，本研究突破传统跟随式研发路径，基于中国研究者主导的前瞻性II期临床数据设计并开展全球多中心III期研究，美国、日本等国际专家共同参与。“中国证据驱动全球研究”的模式，不仅彰显了“中国智造”药物在跨国肿瘤研究中的主导地位，更为本土创新药国际化树立了实践范本。

HLX22作为具有差异化作用机制的靶向HER2单抗，通过精准阻断HER2信号通路，有望为临床治疗提供新选择。II期研究已证实其良好的疗效与安全性，当前III期研究若验证其一线治疗优势，将填补HER2阳性胃癌中HER2双靶向治疗空白，并有望延伸至新辅助治疗领域。目前，该药物已获美国FDA、欧盟EC孤儿药资格认定用于胃癌治疗，凸显其临床价值。

更值得关注的是，基于独特的作用机制，HLX22已展现出泛瘤种治疗潜力。继胃癌领域的突破性探索后，目前，HLX22与德曲妥珠单抗的联合疗法正在乳腺癌领域开展相关研究。本次III期研究若取得阳性结果，不仅可能重塑HER2阳性胃癌的治疗格局，更将为其他实体瘤的靶向治疗提供范式参考。