近日，Silence Therapeutics，一家致力于通过精准工程药物消除疾病的创新生物技术公司，宣布了Zerlasiran（SLN360）第2阶段研究ALPACAR-360的积极48周顶线数据，该研究针对178名基线脂蛋白（a）即Lp(a）水平≥125nmol/L，且有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件高风险的受试者展开。Zerlasiran是一种siRNA（短干扰RNA），旨在降低人体Lp(a）的产生，Lp(a）是心血管疾病的一个关键遗传风险因素，影响着全球多达20%的人口。

在双盲安慰剂对照治疗期间，对基线Lp(a）中位数约为215nmol/L的患者，每16或24周皮下注射300毫克或每24周450毫克的Zerlasiran。研究结果表明，与安慰剂相比，第48周接受 zerlasiran治疗患者Lp(a）水平（治疗和给药周期结束）显著降低。治疗期间观察到，两种剂量将中位Lp(a）水平降低约90%以上。Zerlasiran耐受性良好，没有严重的安全问题。如前所述，该研究达到了其主要终点，即与安慰剂相比，第36周zerlasiran治疗患者Lp(a）水平显著降低更多。研究仍在继续进行，患者将接受随访至第60周（研究结束）。

公司研发主管表示，Zerlasiran的2期数据与差异化竞争优势让Silence备受鼓舞，研究结果支持至少每季度一次、每次300毫克的简化给药方案。Silence期待将Zerlasiran推进至3期临床，作为存在重大未满足需求的心血管疾病的潜在治疗方法。

该公司计划在研究完成后的未来科学会议或出版物上提供完整的结果。

Silence Therapeutics正在开发新一代药物，利用人体的天然RNA干扰（RNAi）机制来抑制特定靶基因的表达，这些靶基因被认为在存在重大未满足需求的疾病相关病理学中发挥作用。Silence Therapeutics专有的mRNAiGOLD™平台可用于创建siRNA（短干扰RNA），精确靶向和沉默肝脏中的疾病相关基因，其中蕴含着巨大的市场机会。Silence的全资候选产品包括zerlasiran旨在解决心血管风险高且流行的医疗需求，降低具有高脂蛋白（a）水平的人群的心血管风险；以及旨在治疗罕见血液病如真性红细胞增多症的Divesiran。Silence Therapeutics还与阿斯利康和HansohPharma等公司保持着持续的研发合作。

脂蛋白（a）升高是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的独立危险因素，世界上大约有20%的人Lp(a）处于高水平，然而目前市场上尚无专门用于降低Lp(a）水平的药物，同时Lp(a）靶点也被称为“血脂领域最后的前沿”。遗传因素是导致Lp(a）增高的核心原因，脂蛋白（a）主要是在肝脏合成，合成的限速步骤由脂蛋白（a）编码基因LPA的表达控制。因此，降解LPA基因的mRNA能够抑制Lp(a）的肝脏合成，进而降低Lp(a）水平。以LPA基因mRNA产物为靶标的治疗Lp(a）升高的药物，包括反义寡核苷酸药物（ASO）Pelacarsen和小干扰RNA药物（siRNA）zerlasiran。

Pelacarsen最初由Ionis发现，在2019年与诺华达成合作开发；2023年初，Royalty Pharma以5亿美元首付和 6.5亿美元里程碑付款，购入Ionis持有的Pelacarsen（与另一款SMA药物Spinraza）25%权益，可见市场十分看好Lp(a）领域的商业前景。Pelacarsen目前正在进行的全球关键III期临床，研究完成了8323名参与者的登记，数据预计将于2025年公布。2023年8月，诺华和Ionis二度合作，利用Ionis先进的RNA定位平台技术开发靶向Lp(a）下一代创新疗法。

当下降血脂代谢性疾病进入核酸药物时代，ASO药物和siRNA药物也处于积极研发之中，布局这一领域的MNC不乏诺华、辉瑞、礼来、阿斯利康。相比传统降血脂药物，ASO和siRNA药物的优势在于极大地降低给药频率，简化的给药方式能够提高病人的依从性。不过，小核酸药物领域也仍面临着一定挑战，主要为药物稳定性和递送问题（主要是肝外递送），另外小核酸药物的脱靶、免疫和递送系统导致的不良反应等问题也存在挑战。

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